Resultados de um ensaio clínico randomizado de fase 2, liderado por investigadores da Mayo Clinic, mostram que uma vacina experimental ajudou o sistema imunitário a reconhecer e a responder a mutações que impulsionam a maioria dos cancros do pâncreas. Os resultados já foram publicados na revista “Nature Medicine”, e deverão ajudar os investigadores a planear um ensaio clínico de fase 3 em maior escala.
No ensaio clínico quase todos os pacientes avaliados após receberem a vacina desenvolveram uma resposta imunológica contra o gene KRAS mutado – um gene que desempenha um papel importante no cancro do pâncreas. Investigadores da Mayo Clinic também concluíram que os pacientes com respostas imunológicas mais fortes permaneciam durante mais tempo livres da doença.
“Historicamente, o cancro do pâncreas tem sido muito difícil de tratar com imunoterapia“, afirmou Ben George, oncologista clínico da Mayo Clinic e principal autor do estudo. “O que é encorajador é que conseguimos gerar uma forte resposta imune contra as mutações do gene KRAS em quase todos os pacientes que avaliamos. Numa análise exploratória, os pacientes com respostas imunes mais fortes à vacina pareceram protegidos, apresentando tempos de sobrevida livre de doença mais longos.”
O cancro do pâncreas apresenta alto risco de recidiva mesmo após cirurgia e quimioterapia, e os investigadores têm procurado novas maneiras de encontrar e destruir células cancerígenas que possam permanecer no organismo após o tratamento.
As mutações no gene KRAS têm sido encontradas em cerca de 90% dos adenocarcinomas ductais pancreáticos, que é o tipo mais comum de cancro do pâncreas. Estas mutações ajudam as células cancerígenas a crescer e a sobreviver.
A vacina experimental tem como alvo as sete mais comuns das mutações do gene KRAS. A vacina foi projetada para chegar aos linfonodos, onde muitas respostas imunológicas começam. Aí, a vacina ajuda as células T – células imunológicas capazes de reconhecer e atacar células alteradas – a identificar células cancerígenas do gene KRAS com mutações.
Ao contrário de algumas vacinas contra o cancro feitas especificamente para um paciente individual, esta vacina é “geral” e foi desenvolvida para pacientes em que os tumores apresentam uma das mutações KRAS para foi desenhada.
O estudo incluiu 144 pacientes com cancro pancreático em estágio 1-3 com mutação no gene KRAS, 96 pacientes receberam a vacina, e 48 serviram de controlo. Todos os pacientes tinham sido submetidos a cirurgia e quimioterapia e não apresentavam cancro visível em exames de imagem no momento da inclusão no estudo.
Os investigadores observaram que a resposta imunológica foi forte, mas que são necessários mais estudos, pois o ensaio clínico não atingiu o objetivo principal de demonstrar uma melhora na sobrevida livre de doença em toda a população estudada.
A mediana de sobrevida livre de doença, ou seja, o tempo em que os pacientes viveram sem que o cancro reaparece-se foi de 23,8 meses para os pacientes que receberam a vacina e de 21,2 meses para o grupo que serviu de controlo. A verificou-se que a diferença não foi estatisticamente significativa.
No entanto, os investigadores encontraram outros sinais que justificam estudos adicionais, pois dos 90 pacientes que receberam a vacina e puderam ser avaliados quanto à resposta imune, 89, ou 98,9%, desenvolveram respostas aumentadas de células T contra o KRAS mutado.
Os investigadores também encontraram uma associação entre a intensidade da resposta imune e o tempo que os pacientes permaneceram livres da doença. Mais de 8 em cada 10 pacientes que puderam ser avaliados desenvolveram uma resposta de células T específica para KRAS que foi mais de 9 vezes maior do que antes da vacinação. Os pacientes que atingiram esse nível tiveram uma sobrevida livre de doença mais longa do que aqueles que não a atingiram.
“A resposta imune é um sinal importante que nos ajuda a entender o que está a acontecer biologicamente e fornece-nos informações importantes para o próximo ensaio clínico“, afirmou o oncologista Ben George.
Os investigadores encontraram indícios que podem ajudar a prever quais os pacientes que têm maior probabilidade de vir a beneficiar da vacina. Uma das pistas envolvia o DNA tumoral circulante, ou ctDNA. Trata-se de pequenos fragmentos de DNA liberados pelas células cancerígenas na corrente sanguínea. A deteção de ctDNA após o tratamento do cancro pode ser um sinal de que o cancro permanece no corpo, mesmo quando não é visível em exames de imagem.
Numa análise planeada, os investigadores verificaram que os pacientes que não apresentavam ctDNA detetável no início do estudo mostraram um sinal de maior sobrevida livre de doença com a vacina em comparação com os de controlo.
Os investigadores também observaram outra diferença dependendo se os pacientes tinham recebido radioterapia anteriormente. No caso dos pacientes que receberam radioterapia verificou-se que apresentaram menor número de linfócitos, um tipo de glóbulo branco importante para o sistema imunológico. Estes pacientes também desenvolveram respostas imunes mais fracas específicas para gene KRAS após receberem a vacina. Entre os pacientes que não receberam radioterapia, os investigadores observaram indícios de maior sobrevida livre de doença com a vacina.
Estas descobertas não estabelecem quais os pacientes se beneficiarão da vacina. No entanto, fornecem aos investigadores informações para testar em estudo clínico de maior dimensão.
“Uma das coisas mais úteis que podemos aprender com um ensaio clínico de fase 2 é por que os pacientes podem responder de forma diferente“, referiu Ben George. “Podemos usar essas lições para planear o próximo estudo e responder melhor à pergunta mais importante: essa abordagem pode ajudar os pacientes a viverem mais tempo sem que o cancro do pâncreas regresse?”
Os investigadores descobriram que a vacina ativou dois tipos importantes de células T, conhecidas como células T CD4 e CD8. A vacina também produziu respostas imunes contra diversas mutações do gene KRAS.
Num pequeno grupo de pacientes, os investigadores observaram outro efeito potencialmente importante. Após a vacinação, o sistema imunológico começou a reconhecer outros alvos relacionados ao cancro que não estavam incluídos na vacina, um fenómeno que os investigadores chamam disseminação de antígenos.
A resposta imune também persistiu ao longo do tempo. Entre os pacientes que puderam ser avaliados pelo menos 46 semanas após o início do estudo, 95,5% ainda apresentavam uma resposta detetável de células T específicas para o gene KRAS.
Os investigadores afirmaram haver a necessidade de um acompanhamento mais longo e um estudo maior. Os resultados de sobrevida global ainda não estão disponíveis, e algumas descobertas que relacionam a resposta imune à sobrevida livre de doença vieram de análises exploratórias.
Os investigadores indicaram que está previsto um ensaio clínico de fase 3 para estudar mais a fundo se a vacina pode retardar ou prevenir o reaparecimento do cancro pancreático.
“Demonstramos que podemos ensinar o sistema imunológico a reconhecer essas mutações do gene KRAS“, afirmou Ben George. “O próximo passo é descobrir se isso pode alterar o curso da doença para os pacientes.“
