O cancro de mama continua a ser a neoplasia maligna mais prevalente em mulheres em todo o mundo. O cancro de mama triplo negativo representa o subtipo mais resistente ao tratamento devido aos alvos terapêuticos limitados e às recidivas frequentes.
O “efeito Warburg” – em que as células do cancro metabolizam preferencialmente a glicose em lactato, mesmo com a presença de oxigénio – cria um microambiente tumoral ácido que promove a metástase e bloqueia as respostas imunológicas. O recém-descoberto processo de lactilação, em que o lactato modifica proteínas e histonas, adiciona outra camada de complexidade à biologia do cancro, influenciando diretamente os padrões de ativação génica.
As imunoterapias têm opções de tratamento avançadas, mas as adaptações metabólicas continuam a comprometer a eficácia desses tratamentos. Em face destes desafios os investigadores envolveram-se no estudos dos mecanismos impulsionados pelo lactato para desenvolver novas terapias.
Investigadores da Nanjing Medical University e da Zhejiang University analisaram sistematicamente mais de 120 estudos recentes sobre o metabolismo do lactato no cancro de mama, e identificaram a lactilação – uma nova modificação pós-translacional – como um fator-chave na progressão do tumor através da regulação epigenética.
A equipa de investigadores detalha, em artigo publicado em Cancer Biology & Medicine, como as modificações induzidas pelo lactato alteram a função das proteínas tanto nas células do cancro como nos componentes imunológicos dentro do microambiente tumoral.
Ao mapear esses mecanismos em diferentes subtipos moleculares, os investigadores propõem mais alvos, incluindo inibidores do lactato desidrogenase e agentes bloqueadores da lactação que poderiam superar as limitações atuais do tratamento, particularmente para pacientes com cancro de mama triplo negativo.
O estudo mostrou que o acumular de lactato ativa múltiplas vias pró-tumorais: Acidificação do microambiente para promover a invasão por meio de metaloproteinases da matriz; Indução de imunossupressão por meio da regulação positiva de PD-L1 – uma proteína expressa pelas células do cancro – e da polarização de macrófagos M2; Estimulação da angiogénese via sinalização de Fator de Crescimento Endotelial Vascular. O processo de lactilação recentemente caracterizado modifica tanto histonas (exemplo, os H3K18la e H4K12la) como supressores tumorais críticos, como o p53 – uma proteína do cancro-, com a enzima AARS1 identificada como o mediador primário.
No cancro de mama triplo-negativo, a lactilação silencia genes supressores tumorais enquanto ativa vias oncogénicas, criando um efeito “duplo impacto”. Correlações clínicas mostram que pacientes com marcadores de lactação elevados apresentam 3,5 vezes piores taxas de sobrevida. Terapeuticamente, a lactato oxidase administrada por nanopartículas combinada com siRNA de PD-L1 demonstrou redução de 68% do tumor em modelos murinos, abordando simultaneamente mecanismos de evasão metabólica e imunológica.
Para diagnóstico, a equipa de investigadores desenvolveu uma assinatura de metabolismo de lactato de 24 genes que prevê com precisão a resposta ao tratamento. Foi verificado que os níveis de lactato detetados por ressonância magnética não invasiva correlacionaram-se fortemente com a agressividade tumoral HER2-positiva, sugerindo um potencial biomarcador de monitoramento. As descobertas posicionam as estratégias de redução de lactato como adjuvantes viáveis às terapias existentes.
“O lactato não é um resíduo – é um regulador mestre da progressão do cancro”, explicou o investigador Jian Wu. “Nosso trabalho revela como a lactação cria um ambiente permissivo para tumores, modificando simultaneamente o comportamento das células do cancro e desabilita a vigilância imunológica. As implicações clínicas são profundas: direcionar essas vias poderia beneficiar 15% a 20% das pacientes com cancro de mama triplo negativo que atualmente não possuem opções eficazes. Agora, estamos a colaborar para traduzir essas descobertas em ensaios de fase I de inibidores da lactação.”
O estudo sugere três oportunidades clínicas imediatas: Reutilizar medicamentos metabólicos existentes, como inibidores de LDH, para terapias combinadas; Desenvolver traçadores PET específicos para lactação para imagens de precisão; Criação de biópsias líquidas baseadas em lactilação para deteção precoce de recorrências.
Entretanto, empresas farmacêuticas já estão a explorar pequenas moléculas que têm como alvo a lactilação mediada por AARS1 – uma enzima codificada pelo gene AARS1 em humanos e é um membro da família de enzimas aminoacil-tRNA sintetases.
