As pessoas com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) sofrem um declínio da função neurológica que as pode privar da capacidade de se mover, falar, comer ou respirar. Investigadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington (WashU Medicine) em St. Louis, EUA, relatam em estudo publicado na no JAMA Neurology que o uso prolongado de tofersen, um novo medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), dos EUA, para uma forma genética da doença fatal, retardou a progressão dos sintomas e a morte e, em cerca de um quarto dos doentes levou à estabilização ou melhora do quadro da doença.
Os resultados do estudo de acompanhamento a longo prazo de um ensaio clínico de fase 3 do tofersen e sua extensão de rótulo aberto, ambos coliderados pela WashU Medicine, serviram de base para a aprovação do medicamento pela FDA em 2023 para a forma rara da ELA.
“Interromper a progressão da doença e obter melhorias ao longo de três a cinco anos é algo inédito neste tipo de ELA”, disse o investigador e primeiro autor do estudo, Timothy M. Miller, e acrescentou: “O Tofersen demonstra benefícios em comparação com o que esperamos ver nesses participantes, com cerca de 25% deles apresentando melhora. Os resultados dão-nos esperança de que podemos mudar a trajetória da doença devastadora, e estamos otimistas de que podemos fazer o mesmo para outras formas de ELA.”
O Tofersen foi desenvolvido para tratar a ELA causada por variantes em um gene chamado SOD1, responsável por cerca de 2% dos casos de ELA. Resultados preliminares do ensaio clínico de fase 3 demonstraram que o medicamento reduziu a neurodegeneração, o que levou a FDA a aprová-lo em 2023 através de um processo de aprovação acelerada. O medicamento, desenvolvido especificamente para o tipo de ELA e baseado em parte em estudos realizados na WashU Medicine, bloqueia a produção da proteína SOD1 mutada.
Agora, novos dados sobre o uso prolongado de tofersen sugerem que, ao longo de cerca de três anos de tratamento, aproximadamente um quarto dos participantes de um grupo de estudo apresentou estabilização dos sintomas e até mesmo melhora funcional na força de preensão e na função respiratória.
O tofersen é um tipo de medicamento chamado oligonucleótideo antissenso, que interfere na atividade de uma proteína-alvo, neste caso, a SOD1. Timothy M. Miller e os investigadores Don Cleveland, da Universidade da Califórnia, em San Diego, e Richard Smith, do Centro de Estudos Neurológicos de San Diego, e investigadores da empresa de biotecnologia Ionis Pharmaceuticals, foram pioneiros no desenvolvimento de oligonucleótdeos antissenso como um tratamento potencial para a ELA associada à SOD1. A mesma abordagem está a ser usada para atingir outras proteínas danosas em outras formas de ELA e outras doenças neurodegenerativas.
As empresas de biotecnologia Biogen e Ionis Pharmaceuticals, juntamente com o laboratório de Miller, desenvolveram o oligonucleótideo antissenso SOD1, chamado tofersen, também conhecido pela marca Qalsody. A Biogen financiou os estudos clínicos do medicamento. O ensaio clínico de fase 3 durou seis meses e comparou os participantes que receberam tofersen com aqueles que receberam placebo. Ao final do período de seis meses, todos os participantes tiveram a oportunidade de receber tofersen como parte de uma extensão aberta do estudo. Quarenta e seis dos 108 participantes originais do ensaio clínico concluíram o estudo após um período de acompanhamento de 3,5 a 5,5 anos, dependendo da data de inscrição.
Os investigadores observaram melhora na força e na função em cerca de um quarto dos participantes do grupo de início precoce que continuaram na extensão aberta do estudo e concluíram que os participantes tratados com tofersen apresentaram, em geral, uma progressão da ELA muito mais lenta em comparação com a ELA típica. O tofersen também prolongou a sobrevida em comparação com o curso natural esperado da doença. Normalmente, pacientes com ELA associada ao gene SOD1 vivem pouco mais de dois anos após o início dos sintomas, enquanto pelo menos metade dos participantes do estudo estavam vivos ao final do estudo, quase cinco anos após o seu início.
Embora nenhuma das diferenças entre os dois grupos – os tomaram tofersen durante os primeiros seis meses e os que tomaram o placebo durante seis meses e depois passaram a tomar tofersen quando a extensão do estudo aberto começou – tenha atingido significância estatística em três anos, as tendências numéricas favoreceram aqueles que iniciaram o medicamento mais cedo. Ao mesmo tempo, o fato de os participantes em ambos os grupos estarem apresentar resultados melhores do que o esperado, considerando o conhecimento do curso natural típico da doença, é mais uma evidência da eficácia do tofersen.
A ausência de uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos após três anos deve-se provavelmente ao desenho do estudo, que permitiu que todos os participantes que iniciaram o tratamento com placebo recebessem tofersen aos seis meses. Os investigadores sugeriram que essa diferença relativamente pequena na duração do tratamento com tofersen ao longo de vários anos pode dificultar a observação de uma diferença entre os grupos de início precoce e tardio, mesmo que ambos tenham apresentado uma progressão da doença mais lenta em comparação com a progressão típica da ELA associada ao gene SOD1.
Os efeitos colaterais mais comuns incluíram dor de cabeça, dor relacionada ao procedimento, quedas, dor nas costas e dor nas extremidades. Nove participantes, ou 9%, apresentaram efeitos colaterais neurológicos mais graves, principalmente de natureza inflamatória, que foram tratados com sucesso com terapias adicionais.
Um novo ensaio clínico multicêntrico para avaliar se o tofersen é eficaz na prevenção ou no retardo da ELA associada ao gene SOD1 está em andamento para pessoas que possuem variantes do gene SOD1, mas ainda não apresentam sintomas da doença. Robert Bucelli está a liderar o ensaio na WashU Medicine.
