Cientistas descobriram que ao bloquear uma enzima celular fundamental, que se acreditava proteger contra a doença hepática gordurosa, pode, na verdade, aumentar o risco de danos crónicos ao fígado e levar a cancro com o aumento da idade.
Os resultados de um novo estudo, de investigadores da Universidade de Adelaide, já publicado na revista “Science Advances”, mostram que a perda da enzima caspase-2 leva ao crescimento anormal de células hepáticas, desencadeando inflamação, fibrose e um risco significativamente maior de cancro do fígado.
A descoberta vem a por em causa o crescente interesse nos inibidores da caspase-2 como uma potencial estratégia terapêutica para tratar e/ou prevenir a doença hepática gordurosa e destaca a necessidade de cautela com a terapêutica.
Loretta Dorstyn, investigadora principal do Centro de Biologia do Cancro, da Universidade de Adelaide, esclareceu que a caspase-2 desempenha um papel crucial na manutenção da estabilidade genética das células hepáticas, além de ter uma função independente no controlo dos níveis de gordura no fígado.
“As células do fígado normalmente possuem cópias extras de material genético – um processo conhecido como poliploidia – e, embora essa característica possa ajudar o fígado a lidar com o stress, o nosso estudo mostra que, sem a enzima caspase-2, níveis anormalmente altos de poliploidia no fígado podem ser prejudiciais”, referiu a investigadora.
Utilizando modelos de ratos geneticamente modificados, os investigadores descobriram que, sem a enzima, ou com uma versão de enzima que deixou de funcionar, as células do fígado eram anormalmente grandes, com uma quantidade excessiva de danos genéticos e celulares.
“Ao longo do tempo, esses ratos desenvolveram inflamação hepática crónica e características de doença hepática semelhante à hepatite, incluindo cicatrizes, danos oxidativos e um tipo de morte celular ligada à inflamação. À medida que os animais envelheciam, a probabilidade de desenvolverem cancro do fígado aumentava consideravelmente”, referem os investigadores.
O estudo mostrou que os ratos idosos sem a enzima Caspase-2 funcional desenvolveram tumores hepáticos espontâneos em taxas muito mais elevadas do que ratos normais, com uma incidência de cancro do fígado até quatro vezes maior, característica do carcinoma hepatocelular.
Loretta Dorstyn afirnou que as descobertas também refutam a suposição de que a inibição da caspase-2 seja universalmente benéfica, e indicou: “Embora a inibição dessa enzima possa ser protetora em animais jovens ou ajudar a prevenir a doença hepática gordurosa a curto prazo, o nosso estudo mostra que a sua perda a longo prazo é claramente prejudicial”.
“O nosso estudo demonstra que a caspase-2 é essencial para remover células hepáticas danificadas e anormais à medida que envelhecemos. Sem ela, essas células acumulam-se e podem tornar-se cancerígenas, além de criar um ambiente que predispõe o fígado ao cancro”, acrescentou a investigadora.
O autor principal do estudo, Sharad Kumar, afirmou que a investigação tem implicações importantes para o desenvolvimento de medicamentos, dado que “tem havido um interesse significativo em direcionar a caspase-2 para tratar doenças metabólicas do fígado e reduzir o risco de cancro do fígado”.
O investigador acrescentou que os dados “mostram que essa abordagem pode ter sérias consequências não intencionais mais tarde na vida, aumentando a suscetibilidade à inflamação crónica do fígado, fibrose e cancro.”
As doenças hepáticas representam um fardo crescente para a saúde pública, impulsionado pelo envelhecimento da população, pela obesidade e pelos distúrbios metabólicos. O cancro do fígado foi responsável por quase 760.000 mortes em todo o mundo em 2022 , segundo o Fundo Mundial para a Investigação do Cancro, tornando-se o sexto cancro mais comum globalmente.
