A vida moderna expõe as pessoas a stress persistentes de ordem social, ambiental e ocupacional. Há cada vez mais evidências que mostram que o stress elevado perturba a homeostase imunológica e aumenta o risco de múltiplos distúrbios, em que se destaca a interação entre o bem-estar psicológico e a saúde física.
O stress crónico é definido como uma resposta adaptativa persistente e não específica, mediada pelo sistema nervoso central através da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do sistema nervoso simpático após a exposição a fatores indutores de stress, manifestando-se comumente como ansiedade ou depressão.
O stress crónico é também cada vez mais reconhecido como um fator importante na iniciação e progressão tumoral, ao influenciar tanto as funções endócrinas quanto as imunológicas. Contudo, apesar das consideráveis evidências, os mecanismos exatos pelos quais o sistema nervoso central medeia a ligação entre o stress crónico e o desenvolvimento do cancro permanecem obscuros. Perante esses desafios, são necessárias investigações aprofundadas sobretudo das vias neuroendócrino-imunológicas que conectam o stress crónico ao cancro.
Investigadores do Hospital de Estomatologia da China Ocidental, da Universidade de Sichuan, relatam no International Journal of Oral Science que o stress crónico acelera o carcinoma de células escamosas oral ao ativar o eixo hipotálamo-hipófise-medula óssea e remodelar o microambiente imunológico do tumor. Utilizando dados da coorte do UK Biobank, amostras de soro e tecido de pacientes e modelos murinos de carcinogénese química, tumores ortotópicos de língua e recorrência pós-cirúrgica, a equipa relacionou a libertação do hormônio α-melanócito-estimulante pela hipófise, induzida pelo stress, à imunossupressão e à progressão tumoral.
Na análise do UK Biobank, a ansiedade e depressão foram associadas independentemente a maior mortalidade relacionada ao carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, e pacientes com stress crónico apresentaram sobrevida global significativamente pior. Em pacientes, os níveis séricos de α-MSH e LOX-1 (recetor 1 de lipoproteína de baixa densidade oxidada do tipo lectina), um marcador de células supressoras mieloides derivadas de polimorfonucleares humanos, aumentaram progressivamente da mucosa normal para a leucoplasia oral e para o carcinoma espinocelular oral, apresentando forte correlação.
Modelos murinos reproduziram estas descobertas: o stress crónico por contenção ativou neurónios no núcleo paraventricular hipotalâmico, aumentou a expressão da proopiomelanocortina na hipófise do lobo intermediário, elevou os níveis séricos de α-MSH, expandiu as células supressoras mieloides derivadas de polimorfonucleares humanos na medula óssea e acelerou o crescimento tumoral. O sequenciamento de ARN identificou CXCL13.Como uma importante quimiocina induzida pelo estresse, a neutralização de CXCL13 reduziu o acúmular de células supressoras mieloides derivadas de polimorfonucleares humanos, restaurou a infiltração de células T CD8+ e suprimiu o crescimento tumoral. O estresse também piorou a recorrência pós-cirúrgica. Em microarranjos de tecido, os marcadores de células supressoras mieloides derivadas de polimorfonucleares humanos LOX-1+ aumentaram com o estágio clínico, apresentaram correlação inversa com células T CD8+ e previram pior sobrevida. A combinação de um inibidor do recetor de melanocortina 1 com terapia anti-proteína de morte celular programada 1 produziu os menores tumores e a maior infiltração de células T CD8+, enquanto suprimia as células supressoras mieloides derivadas de polimorfonucleares humanos, sem toxicidade evidente.
Os autores afirmaram que o trabalho reformula o estresse crônico como um fator biológico ativo do câncer oral, em vez de um fardo puramente psicológico. Os pesquisadores afirmaram que o eixo HPB parece ser ativado precocemente, mesmo no estágio pré-canceroso, e que sua ativação reprograma o microambiente tumoral em direção à imunossupressão. Eles disseram que o bloqueio do MCSR interrompeu esse circuito, restaurou a vigilância imunológica antitumoral e melhorou as respostas ao bloqueio de PD-1. Acrescentaram que as avaliações de estresse em um único momento no UK Biobank impedem o estabelecimento de causalidade e que são necessários mais estudos para validar a via em pacientes.
Os resultados sugerem que os níveis circulantes de α-MSH e a densidade de PMN-MDSC LOX-1+ podem servir como biomarcadores minimamente invasivos para identificar pacientes com maior risco de progressão ou recidiva, e que a avaliação rotineira de sintomas de ansiedade e depressão pode ajudar a sinalizar aqueles que necessitam de acompanhamento mais rigoroso. O bloqueio farmacológico do MCSR foi bem tolerado e mitigou a perda de peso associada ao anti-PD-1 em camundongos, apoiando estratégias de combinação para melhorar as baixas taxas de resposta ao bloqueio de PD-1/PD-L1 no carcinoma espinocelular oral. Estudos futuros devem otimizar a dosagem, identificar biomarcadores preditivos e testar combinações com outros imunomoduladores em ensaios clínicos.
