A leucemia mieloide aguda (LMA) desenvolve-se quando células imaturas formadoras de sangue se acumulam e tomam o lugar das células saudáveis na medula óssea. A quimioterapia continua a ser a principal forma de tratamento, e medicamentos direcionados, como o venetoclax, ampliaram as opções disponíveis para os pacientes.
No entanto, a resistência aos medicamentos e a toxicidade relacionada ao tratamento continuam a complicar o tratamento. Estudos anteriores tinham associado a tirosina-proteína fosfatase não receptora tipo 2 codificada pelo gene PTPN2 à sinalização imunológica e demonstraram que os efeitos podem variar entre os diferentes tipos de cancro. Análises anteriores também indicaram que o gene que codifica a enzima PTPN2 era mais ativo em amostras de leucemia mieloide aguda. O que permanecia incerto era se as células leucémicas dependiam da enzima para crescer e quais as proteínas que poderiam explicar essa dependência.
Um estudo já publicado na Targetome pela equipa de Peng Yang, da Universidade Farmacêutica da China, relata que a enzima PTPN2 estabiliza o c-MYC e que a interrupção desse processo inibe o crescimento de células leucémicas em modelos pré-clínicos.
A equipa de investigadores analisou inicialmente conjuntos de dados públicos de expressão génica e sobrevida, descobrindo que a expressão de PTPN2 era maior em amostras de leucemia mieloide aguda do que em controlos e que pacientes com maior expressão tendiam a ter menor sobrevida global. Medições laboratoriais de amostras de pacientes também revelaram níveis elevados tanto de ARN mensageiro quanto da proteína PTPN2.
Para testar se as células leucémicas dependiam da enzima, os investigadores reduziram a produção em células derivadas de pacientes e em duas linhagens de células leucémicas humanas, MOLM13 e NB4. Mais células pararam na fase G1, anterior à replicação do ADN, e sofreram morte celular programada.
A restauração da PTPN2 ativa recuperou o crescimento em ambas as linhagens celulares, enquanto uma versão inativa da enzima não conseguiu fazê-lo. O sequenciamento de ARN de células MOLM13 mostrou que a redução da PTPN2 diminuiu a atividade de conjuntos de genes regulados por c-MYC. A equipe então utilizou espectrometria de massa para procurar proteínas que se ligavam à PTPN2 e ganhavam grupos fosfato quando a enzima era deplecionada. c-MYC atendeu a ambos os critérios. Em ensaios com proteínas purificadas, a PTPN2 ativa removeu um grupo fosfato da c-MYC na treonina 58, um sítio envolvido na marcação da proteína para degradação. Experiencias subsequentes mostraram que a c-MYC se degradava mais rapidamente quando os níveis de PTPN2 diminuíam e que a restauração da c-MYC ajudava as células MOLM13 a retomar o crescimento.
Os investigadores testaram o WS35, uma pequena molécula que inibe a PTPN2, em ambas as linhagens de células leucémicas. O composto aumentou a fosforilação na treonina 58, reduziu os níveis da proteína c-MYC e reproduziu a paragem do ciclo celular e o aumento da morte celular observados após a depleção de PTPN2. Em ratos com implantes de células NB4, o WS35 retardou o crescimento tumoral, sem alteração significativa no peso corporal durante a experiência. Amostras tumorais de ratos tratados também continham menos c-MYC e apresentavam menos sinais de proliferação celular.
O estudo relaciona a atividade da PTPN2 à persistência do c-MYC em células leucémicas e demonstra que um inibidor experimental pode interromper esse processo. O WS35 também inibe a enzima intimamente relacionada PTP1B, portanto, o desenvolvimento de compostos que diferenciem as duas enzimas ajudará a esclarecer quanto do efeito provém do bloqueio da PTPN2. Estudos pré-clínicos adicionais serão necessários para avaliar se a abordagem funciona em modelos que reflitam mais fielmente o desenvolvimento da leucemia mieloide aguda na medula óssea.
