Foi identificada uma nova abordagem de terapia combinada para tratar leucemia mieloide aguda (LMA) em crianças, anunciam cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital e do Dana-Farber Cancer Institute.
O tratamento padrão costuma ser ineficaz contra a LMA, um cancro que recidiva com mau prognóstico, principalmente quando a doença é alimentada por proteínas de fusão envolvendo a NUP98.
Os investigadores documentaram como essas fusões impulsionam a doença, tendo descoberto um complexo proteico envolvido na expressão de genes promotores do cancro. Os resultados da investigação foram publicadas no Cancer Discovery, da Associação Americana para Investigação do Cancro.
É indicado que quando o complexo foi direcionado isoladamente ou em combinação com outro medicamento anti cancro, a sobrevida aumentou significativamente em sistemas modelo de LMA.
“Fizemos um grande avanço na nossa compreensão dessas leucemias difíceis de tratar”, disse o coautor sénior do estudo, Charles Mullighan, do Departamento de Patologia do St. Jude. E acrescentou: “Usamos esse conhecimento para fornecer uma forte justificação clínica para tentar essa abordagem combinada que teve resultados impressionantes.”
Os cientistas combinaram um medicamento que inibe a menina, uma proteína envolvida no controlo da expressão génica leucémica, com um que tem como alvo as acetiltransferases MOZ/KAT6A e HBO1/KAT7. O complexo descoberto interage com as fusões NUP98. O medicamento que teve como alvo apenas o complexo aumentou significativamente a sobrevida em modelos ratos murinos derivados de pacientes, mas a terapia combinada teve um efeito ainda maior.
“Descobrimos que este complexo pode ser alvo de um inibidor que interage sinergicamente com a inibição da menina, mesmo em casos de recidiva da doença”, disse o investigador. “Com resultados tão encorajadores, esta combinação deve ser avaliada clinicamente, especialmente em pacientes com cancro resistente à inibição da menina.”
Os cientistas explicaram que encontrar vulnerabilidades na LMA pediátrica causada por fusões de NUP98 tem sido um desafio. Uma oncoproteína de fusão compreende um par de proteínas fundidas, geralmente devido a rearranjos cromossómicos, frequentemente conferem ao híbrido novas funções que podem promover genes causadores de cancro. Como as duas proteínas originais ainda existem no corpo e podem ter funções essenciais, atacá-las diretamente pode causar efeitos colaterais adversos. Os cientistas procuraram uma solução alternativa, visando as proteínas que têm interações com as fusões.
Investigações anteriores verificaram que o direcionamento da menina, uma molécula que as fusões de NUP98 usam para promover oncogenes, é útil, mas não é curativo, na leucemia rearranjada por NUP98. Assim, os pesquisadores analisaram sistematicamente as proteínas que interagem com as fusões de NUP98 e o DNA em modelos de LMA para encontrar outra vulnerabilidade.
Após identificar as proteínas que interagem com as proteínas de fusão de NUP98, usaram a edição genómica para inativar cada gene e determinar de quais depende o cancro. Nesse caso, foram identificados o MOZ/KAT6A e o HBO1/KAT7, que ajudam a formar um complexo que ativa a expressão génica pró-cancro.
“Descobrimos que as fusões de NUP98 estimulam a leucemia ao reunir essas proteínas em um complexo para ativar a expressão de genes que transformam células normais em células leucémicas”, disse o investigador, e acrescentou: “Mostramos que esses inibidores podem interromper a ativação desses genes, impedindo a ativação desses genes que induzem o cancro, o que pode ser uma nova vulnerabilidade terapêutica na LMA.”
