A obesidade aumenta a necessidade de insulina no organismo, o que leva a um maior esforço das células do pâncreas – células beta – a intensificarem a produção de insulina para manter os níveis de açúcar no sangue.
Para os cientistas essa secreção excessiva de insulina seria um dos fatores que impulsionava o desenvolvimento do cancro pancreático induzido pela obesidade. Mas um novo estudo já publicado na Nature Communications vem contestar a ideia de que partiam os cientistas.
Neste estudo de cientistas da Escola de Medicina de Yale (YSM), o culpado não é a insulina, mas sim outra hormona designada por colecistoquinina.
“Descobrimos que o pâncreas produz a hormona colecistoquinina de forma inadequada em resposta à obesidade e que essa hormona foi um fator chave no cancro pancreático associado à obesidade em ratos”, afirmou Mandar Deepak Muzumdar, coautor sénior do estudo e professor associado de genética e medicina interna na Escola de Medicina de Yale.
Alterações hormonais no pâncreas
Num estudo anterior, a equipa de investigadores de Mandar Deepak Muzumdar descobriram que a obesidade em ratos faz com que as células beta produzam colecistoquinina. Além disso, ratos predispostos a desenvolver adenocarcinoma ductal pancreático – a forma mais comum e agressiva de cancro pancreático – apresentam progressão tumoral significativamente pior quando há níveis mais elevados de colecistoquinina no pâncreas.
Ora, verifica-se que as células beta que libertam colecistoquinina tendem a não produzir muita insulina. Neste caso a questão que se colocou aos investigadores é a de como a obesidade leva as células beta a produzirem colecistoquinina em vez de insulina?
Os pesquisadores recorreram ao pipeline computacional Cflows, desenvolvido pelo laboratório de Krishnaswamy, que fornece informações sobre os estados dinâmicos de uma única célula que influenciam seu metabolismo ou resposta imunológica.
“Todas as células beta se encontram em um espectro contínuo”, afirmou Smita Krishnaswamy, coautora sénior e professora associada de genética na Escola de Medicina de Yale e de ciência da computação na Yale Engineering.
Estudos recentes demonstraram que as células beta são muito mais diversas do que se pensava anteriormente e que essa diversidade pode ser alterada por fatores como obesidade ou diabetes. Os investigadores descobriram que a obesidade induz a produção de colecistoquinina num subconjunto de células beta. Utilizando o método TrajectoryNet do Laboratório Krishnaswamy – uma ferramenta de aprendizado de máquina para rastrear mudanças celulares ao longo do tempo – os investigadores acompanharam a trajetória das células produtoras de colecistoquinina e correlacionaram-a com as atividades de genes e moléculas de sinalização.
“Essa análise pode ser usada para encontrar a origem de um tipo de célula particularmente pernicioso e ajudar a descobrir os mecanismos que a fizeram tornar-se perniciosa”, disse Krishnaswamy, membro do Yale Cancer Center e do Wu Tsai Institute.
Os investigadores descobriram que as células beta produtoras de colecistoquinina em ratos obesos derivavam de células beta supostamente saudáveis, produtoras de insulina. Além disso, ao acompanhar as alterações celulares à medida que a obesidade progredia, observaram uma forte correlação entre a produção de colecistoquinina e a presença de marcadores de stress dentro da célula. Isso sugere que a produção de colecistoquinina pode ser uma resposta protetora contra o stress celular causado pela obesidade.
O pâncreas, localizado atrás do estômago, possui duas porções. A porção endócrina inclui as células beta e outras envolvidas na secreção hormonal. A porção exócrina, que constitui a maior parte do pâncreas e está envolvida na digestão, é a origem do adenocarcinoma ductal pancreático.
Os investigadores descobriram que, à medida que as células beta começavam a modificar-se, as células da porção exócrina do pâncreas também se transformavam. Quando isso acontecia, as células exócrinas tornavam-se altamente suscetíveis ao desenvolvimento de tumores.
“Historicamente, esses dois compartimentos têm sido estudados por investigadores distintos: endocrinologistas na área endócrina e gastroenterologistas na área exócrina. E acreditava-se que eram compartimentos distintos com funções que não interagiam”, acrescentou Mandar Deepak Muzumdar.
As descobertas mostram que elas interagem, uma revelação importante, já que pessoas com doenças endócrinas, como diabetes, frequentemente apresentam maior risco de desenvolver doenças exócrinas, como cancro do pâncreas e pancreatite.
Biomarcador para o cancro do pâncreas
Para observar os efeitos da colecistoquinina de forma mais direta, os investigadores alteraram os níveis em ratos magros e obesos. Os investigadores descobriram que grandes quantidades de colecistoquinina produzidas pelas células beta em ratos magros eram suficientes para promover o desenvolvimento de adenocarcinoma ductal pancreático. Por outro lado, a eliminação da produção de colecistoquinina em camundongos obesos por meio da inativação do gene reduziu significativamente o crescimento tumoral.
“Isto demonstrou que a hormona colecistoquinina era necessário e suficiente para promover o desenvolvimento do cancro pancreático induzido pela obesidade”, afirmou Mandar Deepak Muzumdar.
Esta descoberta pode abrir um novo caminho para o diagnóstico do adenocarcinoma pancreático através da colecistoquinina. “Acontece que a colecistoquinina é secretada na corrente sanguínea, então pode ser mensurável por meio de exames bioquímicos“, disse Mandar Deepak Muzumdar. Um nível elevado desse hormônio no sangue poderia potencialmente servir como um marcador de risco para o desenvolvimento de diagnóstico do adenocarcinoma pancreático.
Os resultados do estudo também destacam uma estreita interação entre as porções endócrina e exócrina do pâncreas, que muitas vezes é negligenciada.
“Os mecanismos envolvidos nas interações exócrino-endócrinas não foram bem descritos até agora”, disse Mandar Deepak Muzumdar. “O estudo é um dos principais exemplos que demonstra que os sinais enviados entre os dois desempenham um papel muito importante no cancro. Portanto, direcionar esses sinais pode abrir uma nova abordagem para a prevenção do cancro do pâncreas.”
