Leucemia eritroide aguda pode vir a ser tratada com medicamentos já existentes

Análise genómica permitiu estabelecer o diagnóstico e tratamento da leucemia eritroide aguda, um cancro agressivo com um prognóstico sombrio. A investigação mostrou evidências que a leucemia pode ser vulnerável a medicamentos já existentes.

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Leucemia eritroide aguda pode vir a ser tratada com medicamentos já existentes
Leucemia eritroide aguda pode vir a ser tratada com medicamentos já existentes. Foto: © Rosa Pinto

A leucemia eritroide aguda (LEA), um cancro de alto risco com um prognóstico sombrio, e que até agora não era conhecida a base genética e o diagnóstico era controverso, uma situação que está mudar em consequência de um estudo liderado pelo St. Jude Children’s Research Hospital, e publicado no dia 29 de março, na revista científica Nature Genetics.

Os investigadores completaram a maior e mais abrangente análise genómica da leucemia eritroide aguda e identificaram seis subgrupos relacionados com a idade com mutações e padrões distintos de expressão génica, bem como os resultados de tratamento.

O estudo revelou que 45% dos pacientes tinham mutações nas vias de sinalização que ajudam a impulsionar o crescimento celular descontrolado. Os investigadores também indicaram a existência de evidências de que a leucemia pode ser vulnerável a medicamentos de precisão já existentes.

“Alterações genómicas e perfis de expressão génica foram os mais fortes preditores de resultados em pacientes com LEA, o que sugere que devem ser incorporados aos critérios diagnósticos e prognósticos”, referiu Charles Mullighan, membro do Departamento de patologia do St. Jude Children’s Research Hospital.

Charles Mullighan acrescentou: “Estes resultados marcam uma nova era na compreensão e tratamento da LEAL, uma leucemia agressiva que tem estado sujeita a controvérsia sobre diagnóstico e prognóstico”.

A leucemia eritroide aguda é um subtipo raro de leucemia mieloide aguda que é mais comum em adultos do que em crianças. A LEA muitas vezes não responde à terapia convencional e o tempo de vida global a longo prazo é inferior a 10%.

Redefinir a leucemia eritroide aguda

A classificação de leucemia eritroide aguda no espectro da leucemia mieloide tem sido um desafio desde que a leucemia foi descrita pela primeira vez há quase um século. Os critérios dos diagnósticos mudaram ao longo das décadas, mais recentemente em 2016, mas a base genómica da LEA permaneceu incerta.

Em 2016, alguns casos de leucemia eritroide aguda foram reclassificados como leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD). A LEA, a LMA e o SMD são todos cancros mieloides, ou cancro de células da medula óssea, mas requerem tratamentos diferentes de intensidade significativamente diferente.

A biologia

Os investigadores compararam o panorama mutacional de 159 crianças e adultos diagnosticados com LEA e 1.903 pacientes com distúrbios mieloides não-LEA, incluindo LAM e SMD. A análise incluiu todo o genoma, todo o exoma (fração do genoma que codifica os genes) ou toda a sequência do transcriptoma (conjunto completo de transcritos: RNAs mensageiros; RNAs ribossómicos; RNAs transportadores e os microRNAs). O estudo incluiu pacientes dos EUA, Europa, Singapura, Japão e Austrália, entre crianças e adultos com 60 anos ou mais.

“Descobrimos que pacientes com LEA, LMA e SMD tinham muitas das mutações, mas a frequência e os padrões das mutações eram muito diferentes”, referiu, Ilaria Iacobucci, cientista do grupo de trabalho de Charles Mullighan. “As descobertas demonstram que a LEA é um subtipo específico e oferece insights sobre como o processo da doença e os resultados variam em crianças e em adultos”.

Os investigadores verificaram que alterações numa ou em ambas as cópias do gene supressor de tumor TP53 foram uma característica de um subconjunto de LEA que ocorreu quase exclusivamente em adultos com mais idade. O subconjunto representou 32% dos casos na análise e foi associado a um prognóstico sombrio. Não houve sobreviventes a longo prazo.

Mas pelo contrário, cerca de 12% dos pacientes adultos estavam num subgrupo definido por mutações no gene NPM1 e tiveram um bom prognóstico. Mais de 87% dos pacientes eram sobreviventes de longo prazo.

O tratamento

“A identificação da base genómica da LEA também levou à identificação de novos alvos de tratamento nas vias de sinalização e evidência precoce de eficácia”, referiu Torsten Haferlach, do MLL Munich Leukemia Laboratory. As cinases ajudam a regular a atividade dos genes e são frequentemente mutadas no cancro. O estudo permitiu verificar em ratos que no caso de LEA que incluísse mutações em TP53 e NTRK1, uma cinase numa via de sinalização, era sensível ao medicamento Larotrectinib, levando Charles Mullighan a referir que “os inibidores vão ter um papel fundamental em futuros ensaios clínicos”.

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