Uma equipa de investigadores, liderada por cientistas do Instituto do Cancro de Singapura (ICS Singapura), da Universidade Nacional de Singapura (UNS), desenvolveu um novo medicamento peptídeo designado por FFW, que pode interromper o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular (CHC) ou cancro primário do fígado. Esta descoberta histórica abre caminho para um tratamento mais eficaz do cancro do fígado com menos efeitos colaterais.
O carcinoma hepatocelular é um cancro de crescimento rápido no fígado, e os pacientes geralmente apenas sobrevivem 11 meses após o diagnóstico. O CHC é responsável por mais de 90% de todos os cancros do fígado e representa um grande problema de saúde pública em especial na região da Ásia-Pacífico.
Os investigadores indicam que o principal tratamento de primeira linha para o carcinoma hepatocelular é o medicamento Sorafenib, que tem efeitos colaterais adversos e que apenas prolonga a sobrevida por três meses. A falta de alternativas de tratamento eficazes, juntamente com um diagnóstico tardio leva a que este tipo de cancro seja a segunda principal causa de morte, por cancro, em todo o mundo.
A SALL4, uma proteína relacionada com o crescimento do tumor, tem sido amplamente estudada como marcador de prognóstico e alvo de fármacos para CHC e para outros cancros, como o cancro do pulmão e a leucemia. A SALL4 geralmente está presente no feto em crescimento, mas está inativa no tecido adulto. Em alguns tipos de cancro, como o CHC, esta proteína é reativada, levando ao crescimento dos tumores. No entanto, a SALL4 foi anteriormente classificado como um alvo não adequado para fármacos.
Novo peptídeo com propriedades antitumorais
Moléculas de fármacos que atuam em interações de proteínas, como a SALL4-NuRD, exigem frequentemente que as proteínas-alvo tenham um pequeno ‘recetáculo’ na sua estrutura 3D onde a molécula do fármaco pode ser colocada e produzir efeito.
Daniel Tenen, diretor do Instituto do Cancro de Singapura, referiu: “Descobrimos que a proteína SALL4 trabalha com outra proteína, a NuRD, para formar uma parceria que é crucial para o desenvolvimento de cancros como o carcinoma hepatocelular. Em vez de procurar ‘ recetáculo’ no SALL4, a equipa de investigação projetou uma biomolécula para bloquear a interação entre a SALL4 e a NuRD. Nas nossas experiencias em Laboratório, verificamos que o bloqueio da interação levou à morte as células tumorais e reduziu o movimento de células tumorais.”
O investigador acrescentou: “Esta emocionante descoberta tem implicações importantes para o tratamento do carcinoma hepatocelular. O nosso trabalho também pode ser benéfico para uma ampla gama de cancros sólidos e doenças como as leucemias com níveis elevados de SALL4”.
A equipa de investigação também descobriu que o FFW, quando é usado em combinação com o Sorafenib, pode reduzir o crescimento do carcinoma resistente ao Sorafenib.
Enquanto a maioria das terapias-alvo são fármacos de pequenas moléculas, um fármaco peptídico bem projetado, como o FFW, pode possuir maior seletividade sobre grandes superfícies de ligação com um perfil de toxicidade mais seguro em comparação com pequenas moléculas. Isto foi possível, referiu Liu Bee Hui, investigador do Instituto do Cancro de Singapura, “com base nas informações que obtivemos da expressão estrutural e global de genes”.
Nova abordagem na terapêutica do cancro
A interação SALL4-NuRD surge como um alvo específico para células de cancro e representa um caminho estimulante para o desenvolvimento de opções terapêuticas.
“Um alvo ideal deve ser específico para cancro e não tóxico para tecidos normais. Para isso, estamos a colaborar para encontrar um elo perdido que pode curar do cancro e restaurar a função celular normal”, explicou o professor associado Li Chai de Brigham and Women’s Hospital na Harvard Medical School.
A equipa de investigação utilizou uma abordagem integrada, criativa e inovadora, combinada com técnicas de análise estrutural, para atuar em interações das proteínas como a SALL4-NuRD. O esforço colaborativo levou ao projeto do peptídeo FFW, que é uma pequena cadeia de aminoácidos que pode interferir nas interações SALL4-NuRD. O FFW pode efetivamente bloquear a enorme superfície de interação proteína-proteína e não requer um ‘recetáculo’ para fazer esse efeito.
Daniel Tenen concluiu: “No nosso trabalho mais recente, a equipa de investigação também demonstrou uma estratégia eficaz para atingir com precisão os oncogenes anteriormente considerados inatingíveis. No futuro, esperamos investigar como o direcionamento dessas interações de proteínas podem desenvolver-se em outros tipos de cancro.”
A equipa internacional é formada por investigadores do Brigham and Women’s Hospital da Harvard Medical School, do Departamento de Ciências Biológicas da faculdade de Ciências da UNS e da Agência de Ciência, Tecnologia e Investigação.
Os resultados do estudo foram publicados na revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dos EUA, em 5 de julho de 2018.
