Uma nova abordagem em fase pré-clínica com células T quiméricas do recetor de antígeno (células CAR-T) mostra ser promissora contra o cancro de pulmão de pequenas células. O estudo abre novos caminhos na compreensão de como as CAR T podem ser empregues para combater os cancros de tumor sólido e fornecer suporte para mais estudos em pacientes com cancro.
O cancro de pulmão de pequenas células representa 15% de todos os cancros de pulmão. No momento do diagnóstico, dois terços dos pacientes têm doença metastática, o que significa que o cancro se espalhou para outras partes do corpo – uma das razões pelas quais a sobrevida global média é de apenas 13 meses. Embora os tumores possam inicialmente responder à quimioterapia, o cancro retorna quase sempre, mostrando a necessidade de novos e mais eficazes tratamentos.
A terapia com células CAR T tem por base uma modificação genética das células T do próprio paciente, que fazendo parte do sistema imunológico possam ligar-se às células cancerígenas e destruí-las. No entanto, isso só é possível quando um tipo específico de recetor na superfície da célula T se encaixa com um antígeno específico, ou proteína, na superfície da célula cancerígena. Para garantir o ajuste certo, as células T são separadas do sangue do paciente e enviadas para um laboratório, onde é inserido um gene para as transformar em células CAR T, que as torna mais eficazes na procura, ligação e a matar as células cancerígenas portadoras um antígeno específico. As células CAR T são então multiplicadas e devolvidas ao paciente para iniciar o ataque.
A eficácia da terapia com células CAR T até agora tem sido limitada a cancro do sangue. Desde 2017, que há seis produtos de células CAR T para tratar esses tipos de cancro, mas a mesma abordagem de tratamento falhou em pacientes com tumores sólidos.
“As células CAR T de primeira geração ainda não demonstraram progresso significativo em tumores sólidos”, referiu Renier Brentjens, investigador envolvido no estudo, do Roswell Park Comprehensive Cancer Center, EUA. Para os investigadores é porque o microambiente tumoral – os vasos sanguíneos, células normais e outros elementos que cercam a célula tumoral – suprime o sistema imunológico, fazendo com que as células T se esgotem e se tornem incapazes de se defender contra as células cancerígenas.
Para superar o problema, os investigadores criaram uma estratégia de ataque em duas frentes. Primeiro, eles desenvolveram células CAR T que poderiam hospedar-se DLL3, um antígeno encontrado na superfície das células tumorais do cancro de pulmão de pequenas células. Em seguida, eles deram um passo à frente, atualizando-as para células T “CAR blindadas” que poderiam expressar outra molécula – neste caso, a interleucina-18 (IL-18), uma proteína codificada pelo gene IL-18 que regula o sistema imunológico de resposta à doença.
Em modelos de xenoenxerto e murino de cancro de pulmão de pequenas células, as células CAR T secretoras de IL-18 direcionadas a DLL3 aumentaram muito a atividade antitumoral, produzindo uma resposta mais forte do que IL-12 e IL-16, duas outras interleucinas avaliadas durante o estudo. A IL-18 também reduziu a exaustão das células T, fez com que as células CAR T DLL3 se multiplicassem e vivessem mais e produzisse mais células T capazes de “lembrar” o antígeno DLL3 para que pudessem continuar a destiná-lo à destruição no futuro. Ao mesmo tempo, a IL-18 ativou mais linfócitos infiltrantes de tumor, células imunes que entram no tumor para o matar.
“A colocação do gene IL-18 nessas células T permitiu uma erradicação muito melhor dos tumores”, esclareceu o investigador. De fato, em modelos animais de xenoenxerto cancro de pulmão de pequenas células, a estratégia resultou na destruição completa de tumores H82, modelos que representam cancro de pulmão de pequenas células recorrente. Os investigadores também constataram uma melhora significativa na sobrevida quando as células CAR T secretoras de IL-18 foram combinadas com um tipo de imunoterapia chamado inibidor de ponto de controlo imunológico.
Como o DLL3 é expresso em muitos cancros neuroendócrinos – incluindo cancros de alto grau de pulmão, próstata, mama, pâncreas e trato intestinal, bem como gliomas e neuroblastomas de baixo grau – as células CAR T direcionadas ao DLL3 podem fornecer novas opções de tratamento para aqueles doenças, como descrito no estudo já publicado no Journal of Clinical Investigation.
“Esta é uma célula CAR T de próxima geração”, explicou Renier Brentjens. “Agora que mostramos que essa tecnologia é eficaz, estamos ansiosos para avançar o trabalho para a estudo em estágio clínico, avaliando a eficácia dessa abordagem em pacientes com cancro”, concluiu o investigador.
