Terapêutica do cancro com base em supressão de glutamina posta em causa

Muitos tumores cancerígenos consomem glutamina para crescer rapidamente, e diversos estudos consideram a supressão de glutamina como uma abordagem terapêutica, mas agora um novo estudo mostra que efeito da glutamina poderá ter sido sobrestimado.

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Trabalho em laboratório
Trabalho em laboratório. Foto: TV Europa

A maioria dos cancros consome no seu rápido crescimento grandes quantidades de glutamina e há numerosos estudos que indicam que os cancros não podem sobreviver sem a glutamina. Um fenómeno designado por ‘dependência de glutamina’. Isto tem alimentado a ideia de que a luta contra os tumores através da glutamina poderia ser uma potencial estratégia terapêutica.

Um estudo de investigação desenvolvido em Berlim e Würzburg, na Alemanha, conclui agora que, embora a privação de glutamina interrompa a proliferação de certas células tumorais, a maioria delas não são mortas, o que vem por em causa se a intervenção terapêutica com base no corte de glutamina levará à remissão dos cancros.

O consumo de glutamina tem sido frequentemente estudado em sistemas de cultura celular que são geneticamente alterados para superproduzir c-MYC, um regulador central de crescimento e de proliferação em todas as células que são frequentemente desreguladas em cancros. A privação de glutamina nestes sistemas mostrou-se letal para as células! Mas isso também se aplica aos tumores que ocorrem naturalmente? Para responder a essa pergunta, as equipas de investigação examinaram em pormenor as linhas celulares de carcinoma do colon humano, que apresentam altos níveis de c-MYC. Os investigadores verificaram que estas células de carcinoma não morrem quando são privadas de glutamina, mas entram num estado reversível de paragem de proliferação.

Os investigadores verificaram também que os sistemas de cultura de células que expressam o excesso de c-MYC e células de carcinoma de cólon de ocorrência natural diferem na forma como a produção de c-MYC é regulada. Nos sistemas de cultura de células, a proteína c-MYC estará sempre a um nível elevado. Em contraste, os níveis de c-MYC em células de carcinoma do cólon a regulação diminui após a privação de glutamina. Isto sugere que o c-MYC pode estar envolvido na morte das células após a privação de glutamina. Os investigadores investigaram o papel exato do c-MYC e como é regulado pela glutamina.

A glutamina é utilizada em muitas vias celulares, incluindo na produção de nucleótidos, os blocos de construção de ADN e ARN. Quando a glutamina é baixa, o nível de nucleótidos diminui. Os investigadores descobriram que isso, por sua vez, faz com que os níveis de c-MYC também diminuam.

Uma função-chave do c-MYC é regular a transcrição de numerosos genes. Assim, quando os níveis de nucleótidos são baixos e a concentração de c-MYC cai, a regulação da transcrição também diminui. Stefan Kempa do Max-Delbrück-Centro de Medicina Molecular em Berlim, um dos principais investigadores do estudo, indicou que “faz todo o sentido que a célula tenha esse mecanismo e nem sequer tente produzir ARN quando faltam os seus blocos de construção”.

No entanto, este acoplamento não existe em modelos de cultura de células com c-MYC expresso exogenamente – o tipo de sistemas que são utilizados principalmente para investigar a dependência de glutamina no cancro. Nessas células, a maquinaria de transcrição continuará a funcionar com a privação de glutamina, apesar de haver muitos poucos nucleótidos. Isso pode levar a erros: As novas transcrições ficam emaranhadas, formando loops que são letais para a célula.

“O facto da dependência de glutamina ter sido principalmente investigada em sistemas de cultura celular pode ter superestimado a letalidade das células (cancerígenas) pela privação de glutamina”, referiu Martin Eilers, da Universidade de Würzburg, que liderou o estudo em conjunto com Stefan Kempa. O estudo já se encontra publicado na revista científica da EMBO.

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