Investigadores do Centro Ludwig do Centro de Cancro Kimmel da Johns Hopkins desenvolveram um novo tratamento destinado seletivamente cancros da células T TRBC2-positivos. Um tratamento que vem expandir uma abordagem de precisão que investigadores tinham estabelecido em 2024 para tumores TRBC1-positivos.
A terapia, um conjugado anticorpo-fármaco, tem como alvo uma proteína expressa na superfície dos cancros da células T para administrar um medicamento que destrói as células cancerígenas.
O estudo, publicado em 22 de dezembro na revista “Nature Cancer“, oferece uma opção terapêutica que vinha sendo há muito procurada para metade dos linfomas e leucemias de células T que expressam a variante TRBC2 do recetor de células T.
Os linfomas e leucemias de células T afetam por ano aproximadamente 100.000 pessoas em todo o mundo. Estas neoplasias malignas de células T, raras e cientificamente complexas, receberam muito menos investimento farmacêutico do que as leucemias e linfomas de células B e têm menos opções de tratamento. Como resultado, adultos com cancros de células T recidivantes têm taxas de sobrevida em cinco anos muito baixas, de 7% a 38%.
“Existe uma situação desafiadora”, disse Suman Paul, professor assistente de oncologia o autor sénior do estudo, “porque, ao contrário das terapias de células B, em que a eliminação é tanto das células B cancerígenas como das saudáveis é tolerável, as terapias direcionadas às células T devem preservar células T normais suficientes para que os pacientes sobrevivam às infeções.”
“A parte complicada é que, se o medicamento matar tanto o linfoma de células T como as células T normais, será muito difícil a pessoa sobreviver”, explicou Suman Paul. “Temos que ter em mente que precisa eliminar o cancro, mas não pode eliminar completamente as células T normais.”
Uma maneira de alcançar esse equilíbrio é direcionar o TRBC1 ou o TRBC2, duas variantes genéticas mutuamente exclusivas do recetor de células T. As células T normais são uma mistura de populações TRBC1-positivas (cerca de 40%) e TRBC2-positivas (cerca de 60%), mas cada cancro da células T expressa apenas uma das duas variantes. O direcionamento seletivo da variante TRBC associada ao cancro preserva aproximadamente 40% a 60% das células T normais. Em 2024, os investigadores publicaram descobertas sobre o primeiro anticorpo terapêutico direcionado ao TRBC1. No entanto, até agora, não existia nenhum anticorpo terapêutico específico para TRBC2, deixando metade dos pacientes sem uma abordagem equivalente.
No novo estudo, os investigadores utilizaram uma biblioteca de anticorpos exibidos em fagos, uma ferramenta poderosa usada para descobrir novos anticorpos, para criar o JX1.1, um novo anticorpo que reconhece apenas a proteína alvo TRBC2 e não a proteína semelhante TRBC1.
“O nosso anticorpo foi desenvolvido usando o SLISY, uma plataforma de sequenciamento de nova geração para identificação rápida de candidatos a anticorpos a partir de uma biblioteca de fagos”, disse Ken Kinzler, Professor em Oncologia e diretor do Centro Ludwig.
Os investigadores ligaram o novo anticorpo JX1.1 ao fármaco pirrolobenzodiazepina, que mata células cancerígenas, para gerar um conjugado anticorpo-fármaco (ADC). Em estudos de laboratório utilizando linhagens de células cancerígenas e modelos animais, descobriram que o novo anticorpo-fármaco era altamente específico para cancros TRBC2, distinguindo claramente entre células T normais TRBC2-positivas e TRBC1-positivas. O anticorpo-fármaco matou células cancerígenas TRBC2-positivas, levando a uma regressão tumoral robusta em modelos animais com toxicidade mínima. Todos os ratos tratados com JX1.1 mantiveram a eliminação do cancro detetável durante todo o período de acompanhamento de 150 dias.
“O desenvolvimento conjunto dos anticorpos TRBC1 e TRBC2 oferece agora um ‘conjunto combinado’ conceitual de ferramentas de precisão para a grande maioria dos pacientes com cancros das células T”, afirmou Suman Paul.
