Uma equipa de investigadores da Escola de Medicina Icahn do Mount Sinai criou o mapa mais abrangente, até o momento, que mostra como os anticorpos se ligam ao vírus SARS-CoV-2 da COVID-19, e como as mutações virais enfraquecem essa ligação. As conclusões da investigação que já se encontram publicadas na edição online da “Cell Systems”, uma revista da Cell Press, explicam por que variantes como a Ómicron podem escapar das defesas imunológicas e sugerem novas estratégias para o desenvolvimento de terapias com anticorpos e vacinas de maior duração.
Os investigadores analisaram mais de mil estruturas tridimensionais de anticorpos ligados à proteína spike do vírus, que é o principal alvo do reconhecimento imunológico, e compilaram-nas num atlas estrutural de anticorpos da COVID-19. Ao estudar, pela primeira vez, essas estruturas em conjunto, os investigadores revelaram um panorama detalhado de como o sistema imunológico ataca o vírus e como o vírus evolui para lhe escapar.
“Cientistas em todo o mundo já desvendaram milhares de estruturas individuais de anticorpos e vírus, mas até agora, ninguém as havia analisado em conjunto”, afirmou o autor sénior do estudo, Yi Shi, Professor Associado de Ciências Farmacológicas e Diretor do Centro de Engenharia de Proteínas e Terapêutica da Escola de Medicina Icahn. “Ao reunir todos esses dados, conseguimos ter uma visão mais ampla — de quanto os anticorpos cobrem a superfície do vírus e como mutações em variantes mais recentes, como a Ómicron, podem comprometer essa proteção. Isso proporciona-nos uma visão mais clara tanto dos pontos fortes como das limitações do nosso sistema imunológico.”
Os investigadores descobriram que os anticorpos, incluindo muitos usados em tratamentos clínicos, reconhecem quase todas as regiões expostas do domínio de ligação ao recetor da proteína spike, uma região crítica do vírus. Apesar dessa ampla cobertura, mutações em variantes mais recentes enfraqueceram a ligação de quase todos os anticorpos em algum grau. Muitos anticorpos, embora diferentes em sequência, ligam-se ao vírus de maneiras surpreendentemente semelhantes, sugerindo que existem apenas algumas formas estruturais eficazes de neutralizá-lo. Para os investigadores essa convergência ajuda a explicar por que o vírus consegue sofrer mutações e contornar a imunidade com tanta eficiência.
O estudo, “Mil estruturas de anticorpos contra SARS-CoV-2 revelam ligação convergente e escape imunológico quase universal”, também destaca o potencial dos nanocorpos – minúsculos fragmentos de anticorpos altamente estáveis que podem alcançar partes do vírus, o que os anticorpos padrão geralmente não conseguem atingir. Como conseguem reconhecer regiões profundamente localizadas da proteína spike, que tendem a permanecer inalteradas à medida que o vírus evolui, os nanocorpos podem servir como pontos de partida importantes para o desenvolvimento de medicamentos antivirais de próxima geração.
“Os nossos resultados destacam as limitações dos anticorpos nos quais confiamos atualmente”, afirmou o investigador, que acrescentou: “Embora esses anticorpos se tenham mostrado notavelmente eficazes, o vírus continua a encontrar maneiras de lhes escapar.”
“Para nos mantermos à frente, precisaremos desenvolver anticorpos de próxima geração que possam reconhecer e ligar-se a múltiplas regiões do vírus simultaneamente, tornando muito mais difícil para o vírus escapar das nossas defesas à medida que continua a evoluir”, acrescentou o investigador Frank (Zirui) Feng, primeiro autor do estudo do programa de Ciência de Dados Biomédicos e IA do Mount Sinai.
Embora o estudo se tenha concentrado numa parte fundamental da proteína spike – o domínio de ligação ao recetor -, os investigadores indicaram que padrões semelhantes de escape imunológico ocorrem, provavelmente, em outras partes do vírus.
Os investigadores enfatizam que os resultados não significam que o sistema imunológico ou as vacinas deixaram de funcionar. A vacinação e a imunidade natural ainda fornecem proteção vital por meio de uma ampla gama de respostas imunológicas, mesmo quando certos anticorpos perdem eficácia.
Os investigadores indicaram que planeiam aplicar a abordagem estrutural em larga escala a outros vírus para descobrir princípios comuns de reconhecimento de anticorpos. Em última análise, esperam que as descobertas orientem o desenvolvimento de tratamentos com anticorpos duradouros, capazes de resistir à evolução viral e melhorar a preparação para futuras pandemias.
“O sistema imunológico é notavelmente adaptável, mas o vírus é astuto”, afirmou o coautor do estudo Adolfo Garcia-Sastre. “Ao analisar como os anticorpos se ligam ao vírus e onde falham, obtemos um mapa detalhado das vulnerabilidades do vírus. Essa compreensão não só nos ajuda a entender por que alguns anticorpos param de funcionar à medida que o vírus evolui, mas também orienta o desenvolvimento de terapias de próxima geração que podem estar um passo à frente, potencialmente a melhorar a forma como prevenimos e tratamos a COVID-19 e outras infeções virais.”
Como parte dessa pesquisa, a equipe criou um conjunto de dados de acesso aberto e uma ferramenta online interativa que permite aos cientistas explorar em detalhes as estruturas dos anticorpos, fornecendo um recurso poderoso para acelerar coletivamente a pesquisa sobre a COVID-19 e outros vírus.
