Investigadores do Centro Oncológico Abrangente Jonsson da Universidade da Califórnia, Los Angeles identificaram uma nova estratégia que pode fortalecer e potencialmente prolongar a eficácia das células imunológicas que combatem o cancro. A descoberta pode ajudar a melhorar a eficácia das imunoterapias que utilizam as próprias células imunológicas do paciente para atacar o cancro.
O estudo, publicado na revista Frontiers in Immunology, mostrou que a ativação temporária de uma proteína chamada p53, mais conhecida pelo papel na prevenção do cancro, ajudou as células imunológicas a desenvolver características associadas a respostas imunes mais duradouras. As células tratadas apresentaram menos sinais de exaustão, maiores reservas de energia e foram mais eficazes na destruição de células de melanoma em laboratório.
Os resultados sugerem que a adição de um medicamento durante a preparação de células imunes geneticamente modificadas pode oferecer uma maneira relativamente simples de melhorar as terapias de células T existentes sem a necessidade de modificações genéticas adicionais.
As terapias com células T geneticamente modificadas, incluindo a terapia com células T com recetor de antígeno quimérico (CAR) e a terapia com recetor de células T (TCR), transformaram o tratamento de certos tipos de cancro no sangue e estão a ser cada vez mais investigadas para tumores sólidos.
Estes tratamentos envolvem a recolha de células imunológicas do paciente, a modificação genética dessas células em laboratório para que reconheçam o cancro e, em seguida, a infusão delas de volta no paciente para atacar os tumores.
Apesar do sucesso, um dos maiores desafios é a exaustão das células T, que ocorre quando as células imunológicas perdem gradualmente a capacidade de se multiplicar e atacar tumores após repetidas exposições ao cancro. O processo utilizado para preparar essas células para o tratamento também pode fazer com que amadureçam muito rapidamente, tornando-as menos propensas a sobreviver e a manter sua eficácia ao longo do tempo.
Cientistas têm procurado maneiras de ajudar estas células a funcionar por mais tempo e manter as capacidades de combate ao cancro. Investigadores da Universidade da Califórnia, Los Angeles, voltaram sua atenção para a p53, uma proteína mais conhecida pelo papel na prevenção do cancro, para verificar se ela poderia ajudar a enfrentar esse desafio.
Os investigadores estudaram se a ativação temporária da proteína p53, frequentemente chamada de “guardiã do genoma” devido ao seu papel na prevenção do cancro, poderá melhorar o desenvolvimento e o funcionamento das células T.
Embora a proteína p53 tenha sido amplamente estudada por sua capacidade de impedir que células danificadas se tornem cancerosas, seu papel na regulação das células T humanas é menos compreendido.
Para testar a abordagem, a equipa coletou células T humanas e tratou-as com navtemadlin, um medicamento experimental que bloqueia outra proteína chamada MDM2, responsável pelo controlo dos níveis de p53. Ao bloquear a MDM2, o medicamento aumenta a atividade da p53.
Os investigadores compararam células tratadas e não tratadas para determinar como o medicamento afetou seu desenvolvimento, produção de energia e capacidade de combater o cancro.
A equipa também modificou geneticamente células T para reconhecerem uma proteína encontrada em certas células de melanoma e testou a eficácia com que elas destruíam as células cancerígenas em experimentos de laboratório. Usando equipamentos de imagem especializados, os investigadores monitoraram as células durante quase sete dias.
Os investigadores descobriram que a ativação temporária da proteína p53 durante a preparação de células T humanas ajudou a produzir células imunológicas mais bem equipadas para combater o cancro. As células tratadas apresentaram maior probabilidade de se desenvolverem em células T de memória central, que possuem maior capacidade de sobreviver e se multiplicar quando encontram novamente o alvo. Elas também mostraram menos sinais moleculares de exaustão, sugerindo que podem estar mais bem preparadas para manter sua eficácia ao longo do tempo.
As células também apresentavam maiores reservas de energia e eram mais propensas a produzir duas importantes proteínas de combate ao cancro, o interferon-gama e a granzima B, que ajudam as células imunológicas a coordenar um ataque e destruir as células cancerígenas.
Mais importante ainda, quando os investigadores testaram as células T geneticamente modificadas contra células de melanoma, aquelas preparadas com navtemadlina foram significativamente mais eficazes em matar células cancerígenas do que as células não tratadas.
As células tratadas começaram a eliminar as células cancerígenas com mais eficácia após aproximadamente 40 horas e mantiveram essa vantagem durante todo a experiência. Também demonstraram atividade antitumoral melhorada sem a necessidade de interleucina-2 adicional, uma proteína comumente usada para promover o crescimento e a sobrevivência das células T.
Os investigadores também descobriram que a quantidade de medicamento utilizado era importante. Em concentrações mais baixas, a navtemadlina promoveu o desenvolvimento de células T de memória saudáveis sem reduzir substancialmente o número total de células viáveis. Concentrações mais altas, no entanto, causaram a morte de mais células, destacando a necessidade de controlar cuidadosamente a ativação da p53.
Os resultados sugerem que a ativação temporária da proteína p53 durante a preparação de células T geneticamente modificadas pode oferecer uma nova maneira de melhorar a imunoterapia contra o cancro. Em vez de desenvolver um tratamento totalmente novo ou introduzir modificações genéticas adicionais, os investigadores poderiam potencialmente incorporar um medicamento como a navtemadlina aos processos de fabricação existentes para produzir células imunológicas mais bem equipadas para combater o cancro.
“Este é um dos primeiros estudos a relacionar a p53, uma das proteínas mais estudadas em biologia, à exaustão de células T em humanos”, disse Joseph Crompton, da Escola de Medicina David Geffen da Universidade da Califórnia, Los Angeles, e autor sénior do estudo. “Embora a p53 seja conhecida há muito tempo pelo papel na prevenção do cancro, as nossas descobertas sugerem que também pode desempenhar um papel importante ao ajudar as células imunológicas a manterem a capacidade de combatê-lo. Isto abre um novo caminho para o desenvolvimento de imunoterapias contra o cancro mais eficazes.”
