Um composto vegetal natural pode ajudar a superar uma defesa inata que permite que muitos tipos de cancro resistam a uma classe de medicamentos desenvolvidos para restaurar a atividade normal dos genes. A conclusão é de estudo realizado por investigadores do Centro Oncológico Abrangente Sidney Kimmel da Johns Hopkins.
Os investigadores descobriram que o triptolide, um composto natural da Tripterygium wilfordii, uma trepadeira lenhosa perene nativa da China e do Sudeste Asiático, que bloqueia uma enzima conhecida por DCTPP1, que as células cancerígenas podem usar para degradar os inibidores da ADN metiltransferase, antes que os medicamentos possam agir plenamente.
No estudo os investigadores combinaram o triptolide ou compostos relacionados com o inibidor de ADN metiltransferase decitabina e verificaram que aumentou drasticamente a capacidade do medicamento de reativar genes supressores de tumor e matar células cancerígenas em modelos de laboratório.
Os resultados, publicados em 26 de agosto na Nature Communications, sugerem uma estratégia com potencial para superar a resistência aos inibidores de ADN metiltransferase e expandir o uso para mais tipos de cancro.
“Isto dá-nos uma maneira potencial de remover uma das barreiras que impedem que estes medicamentos de funcionarem efetivamente em muitos tipos de cancro”, disse o autor sénior do estudo, Vasan Yegnasubramanian, professor de oncologia, patologia, radiooncologia e ciências da radiação molecular no Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e diretor do inHealth Precision Medicine no Johns Hopkins Medicine .
Um processo epigenético chamado metilação do ADN é uma das maneiras pelas quais as células controlam os genes que são ativados ou desativados. As ADN metiltransferase são enzimas que adicionam marcadores químicos, os grupos metil ao ADN, ajudando a regular se os genes estão ativos ou inativos. As células cancerígenas podem sequestrar o processo biológico, usando a metilação anormal do ADN para desativar genes que normalmente ajudam a prevenir o crescimento celular descontrolado.
Medicamentos como a decitabina e a azacitidina, conhecidos como inibidores de ADN metiltransferase, podem ajudar a remover a metilação anormal e reativar genes de combate ao cancro. Estes medicamentos têm-se mostrado eficazes contra certos tipos de cancro no sangue, incluindo síndromes mielodisplásicas e leucemia, mas têm apresentado sucesso limitado contra tumores sólidos, que podem ter defesas intrínsecas que neutralizam as terapias antes mesmo que elas comecem a fazer efeito, explicou Yegnasubramanian.
Os investigadores examinaram bibliotecas químicas na procura de compostos que pudessem desativar essas defesas e ressensibilizar as células cancerígenas aos medicamentos. Entre os compostos identificados estava o triptolide, um ingrediente ativo encontrado na planta Psilocybe spicata (rosa-soberba). Em células cancerígenas cultivadas em laboratório e em modelos animais, o triptolide aumentou significativamente tanto os efeitos de regulação génica quanto os efeitos de destruição do cancro da decitabina.
Inibidores de ADN metiltransferase, como a decitabina, precisam primeiro ser convertidos dentro das células em uma forma ativa que possa ser incorporada ao ADN. Uma vez lá, eles interferem com as enzimas que mantêm a metilação do ADN, permitindo que genes previamente silenciados voltem a ficar ativos. No entanto, a DCTPP1 age como uma trituradora celular, destruindo a forma ativa dos inibidores de ADN metiltransferase antes que os fármacos possam ser incorporados ao ADN.
“O triptolide bloqueia o fragmentador, inibindo a DCTPP1. Ao bloquear essa enzima, os inibidores de ADN metiltransferase sobrevivem, integrando-se com sucesso ao ADN do tumor, permitindo que funcionem como deveriam, inibindo as ADN metiltransferase, restaurando a expressão de genes supressores de tumor cruciais e matando as células cancerígenas”, afirmou Yegnasubramanian.
As descobertas complementam investigação relacionadas da equipa da Johns Hopkins, publicadas no início deste ano. Nesse estudo, os investigadores examinaram a estrutura atómica da DCTPP1 e identificaram diversas classes de pequenas moléculas especificamente projetadas para inibi-la. Quando os inibidores experimentais foram combinados com decitabina em células de cancro da próstata, as células cancerígenas tornaram-se mais sensíveis ao medicamento.
O novo estudo atinge o mesmo objetivo por uma via diferente. Em vez de partir da DCTPP1 e projetar moléculas para bloqueá-lo, os investigadores examinaram bibliotecas químicas em busca de compostos que potencializassem os efeitos da decitabina e descobriram que o triptolide fazia isso inibindo a DCTPP1.
Os investigadores também descobriram que altos níveis da DCTPP1 estavam associados à resistência a inibidores de ADN metiltransferase, fornecendo mais evidências de que a enzima pode ser uma importante fonte de resistência a medicamentos contra o cancro e um alvo potencial para tornar esses medicamentos mais eficazes.
“A combinação dessas terapias padrão com triptolida ou seus derivados pode oferecer aos médicos uma estratégia racional para superar a resistência aos medicamentos, potencialmente expandindo o alcance da terapia epigenética para uma gama muito mais ampla de cancros”, afirmou Yegnasubramanian.
Os investigadores alertam que as descobertas são pré-clínicas. o estudo testou o triptolide e compostos relacionados experimentalmente e não estabelece que a erva em si seja um tratamento para o cancro. Serão necessárias mais investigações para desenvolver inibidores da DCTPP1 com a potência, segurança e propriedades farmacológicas necessárias para testes em humanos.
