Descoberta enzima responsável pelo envelhecimento

Investigadores japoneses descobriram uma enzima que está por trás da senescência celular. Fármacos que tenham como alvo a enzima podem parar o envelhecimento e as doenças relacionadas ao envelhecimento.

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Descoberta enzima responsável pelo envelhecimento
Descoberta enzima responsável pelo envelhecimento. Foto: © Rosa Pinto

As células perdem a capacidade proliferativa, “senescência celular“, e em consequente diminui o número de células do organismo. O acumular de células senescentes pode ser uma das causas do envelhecimento das pessoas. Investigadores japoneses descobriram que uma enzima promove a senescência celular, produzindo espécies reativas de oxigénio. Assim, fármacos tendo como alvo essa enzima podem parar o processo e inibir o envelhecimento e as doenças relacionadas ao envelhecimento.

A descoberta feita por uma equipa de investigadores da Universidade de Kobe, foi liderada pelo Shinji Kamada e Taiki Nagano. Os resultados da investigação foram foi publicadas, em 18 de janeiro, na Life Science Alliance, uma nova revista de acesso aberto criada entre a EMBO Press, a Rockefeller University Press e a Cold Spring Harbor Laboratory Press.

Permanecer saudável na velhice é uma questão premente, particularmente em sociedades muito envelhecidas. A relação entre senescência celular e envelhecimento ainda não está clara, mas experiencias usando modelos de ratos descobriram que a remoção de células senescentes inibe o envelhecimento e as doenças relacionadas ao envelhecimento.

Descoberta há cerca de 80 anos, a D-aminoácido oxidase (DAO) é uma enzima que catalisa a desaminação (aminoácido libera o seu grupo amina na forma de amónia) oxidativa de D-aminoácidos. Os investigadores induziram a senescência celular, tratando células cancerígenas com baixas concentrações de drogas contra o cancro e causando quebras da dupla hélice do ADN, e descobriram que a expressão aumentada de DAO é dependente de um fator de transcrição conhecido como p53, que tem propriedades supressoras de cancro. O aumento da expressão de DAO foi confirmado em células senescentes induzidas por vários métodos, comprovando que o DAO desempenha um papel importante na regulação da senescência celular.

O DAO oxida D-aminoácidos para produzir α-iminoácidos, produzindo também espécies reativas de oxigénio (ROS) como subproduto. O acumular de ROS tem sido associado tanto ao envelhecimento quanto à senescência celular, pelo que a equipa de investigadores analisou a relação entre DAO e ROS na senescência celular.

Quando a atividade do DAO foi suprimida, a senescência celular e a produção de ROS foram inibidas. A equipa também descobriu que um mutante DAO sem propriedades enzimáticas não promove a senescência celular ou produz ROS. Ou seja, A DAO facilita a senescência celular, produzindo ROS através de uma reação enzimática.

A ativação da senescência celular por DAO foi observada apenas quando fármacos contra o cancro induziram uma quebra de dupla hélice de ADN. A equipa previu que um gene induzido por defeitos no ADN está a contribuir para o processo. Os investigadores descobriram que, quando o ADN é danificado pelo encurtamento dos telómeros, pelo tratamento com fármacos contra o cancro ou pela ativação de genes cancerígenos, a transcrição é induzida em genes regulados por DAO e p53, incluindo o transportador SLC52A1. O DAO está localizado dentro do peroxissoma celular, mas sua atividade é baixa porque há quantidades insuficientes de co-enzima flavina adenina dinucleotídeo (FAD). O SLC52A1 traz a vitamina B2 de fora da célula, esta é convertida em FAD na célula, e quando a concentração de FAD aumenta, o DAO é ativado. As ROS, o subproduto da reação, danificam as células por oxidação do ADN, proteínas e lipídios, o que promove a senescência celular.

Descoberta enzima responsável pelo envelhecimento
Descoberta enzima responsável pelo envelhecimento. Infografia: Kobe University

Como sugerido pelo nome, as ROS são muito reativas, e acredita-se que elas desempenham um papel no desencadear de doenças como Alzheimer, Parkinson, cancro e diabetes, bem como no envelhecimento. No entanto, os ROS também funcionam beneficamente em nos corpos. Baixas concentrações de ROS aumentam nossa expectativa de vida, e as ROS são usadas quando nosso sistema imunológico elimina os organismos infeciosos. É claro que, quando as ROS são superproduzidas, têm um efeito negativo, e as ROS produzidas sob stresse, em particular, parecem causar doenças e envelhecimento. Este estudo revelou um mecanismo para as ROS produzidas quando a senescência celular é induzida por stress.

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