O medicamento antidiabético fenformina pode estimular atividades mais fortes no combate ao cancro do que o composto metformina. Esta descoberta pode ter implicações importantes nos ensaios clínicos atuais e futuros que investigam ambos os agentes com potencial contra o cancro, indicam investigadores do Massachusetts General Hospital (MGH).
Num artigo publicado na “Trends in Cancer”, a equipa de investigadores apresentou evidências de que imunoterapias, como inibidores de checkpoint imunológico (que permitem que as células T ataquem e matem as células cancerígenas) em combinação com fenformina, também podem ser uma forma promissora de redirecionar este medicamento para diabetes como um anti agente de cancro.
A metformina foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 1995 e desde então tornou-se o medicamento mais prescrito para diabetes nos Estados Unidos.
A fenformina foi prescrita pela primeira vez para diabetes tipo 2 na década de 1950, mas foi retirada de uso no final da década de 1970 devido ao risco de acidose láctica, uma condição potencialmente perigosa causada pelo acúmulo excessivo de ácido láctico no sangue, que pode perturbar o equilíbrio do pH do corpo.
A metformina e a fenformina são membros de uma classe de drogas antidiabéticas conhecidas como biguanidas, originadas de compostos do lilás francês, planta conhecida pelas suas propriedades hipoglicémicas desde os tempos medievais.
Estudos pré-clínicos realizados nos últimos dez anos pelo Massachusetts General Hospital demonstraram que ambas as formas de biguanidas possuem atividade antitumoral, o que estimula os esforços para as redirecionar para a prevenção e tratamento do cancro.
“Embora os resultados de vários estudos clínicos com metformina em pacientes com cancro tenham sido desanimadores, outros estudos de investigação sugerem que a fenformina pode ter um maior potencial, particularmente em combinação com imunoterapias”, referiu Bin Zheng, autor sénior do estudo e investigador do Centro de Investigação em Biologia Cutânea do Massachusetts General Hospital.
“Nós descobrimos, por exemplo, que a fenformina, mas não a metformina, aumenta a eficácia dos inibidores de BRAF na supressão da proliferação de células de melanoma mutantes em BRAF e no crescimento de tumor impulsionado por BRAF em modelos animais”, referiu Bin Zheng. Mutações BRAF são alterações no ADN celular, que são encontradas em cerca de metade de todos os melanomas.
Após anos de investigação pré-clínica, o Massachusetts General Hospital fez parceria com o Memorial Sloan Kettering Cancer Center para lançar um ensaio clínico de fase 1 avaliando a fenformina com uma combinação de inibidores (dabrafenibe / trametinibe) em pacientes com melanoma com mutação BRAF.
“Se a segurança da fenformina for confirmada neste ensaio, combinações de fenformina com imunoterapias direcionadas, como anti-PD-1 (anticorpos de morte celular programada 1, que estimulam a imunidade antitumoral) podem ser exploradas para pacientes com vários tipos de tumores sólidos”, refere Zheng.
Outro estudo retrospetivo mostrou melhores resultados clínicos em pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas que receberam inibidores do ponto de verificação imunológico em combinação com metformina, em comparação com os inibidores isoladamente.
Com relação aos mecanismos de ação que regem a atividade antitumoral das biguanidas, a equipa do Massachusetts General Hospital observou que a microbiota intestinal – os trilhões de células, incluindo bactérias, vírus e fungos, que residem no intestino e são vitais para a saúde normal – podem desempenhar um papel papel fundamental. Eles sugeriram que as biguanidas podem afetar a eficácia antitumoral das terapias modulando a microbiota intestinal, da mesma forma que a metformina pode reduzir os níveis de glicose no sangue em pacientes com diabetes, em parte pela interação com o microbioma.
“Os cientistas demonstraram um enorme interesse nas biguanidas como potenciais agentes anticancro e acreditamos que nosso trabalho ajudará o campo a se concentrar nas formas mais promissoras de avanço, particularmente a fenformina”, disse Zheng.
“A fenformina demonstra mais potencial metabólico e farmacológico do que a metformina, e sua toxicidade, que pode ser um problema para certas pessoas com diabetes, é na verdade menor do que algumas quimioterapias atuais”, conclui o investigador Bin Zheng.
