Passados mais de três anos após o início da pandemia de COVID-19, a doença continua, mas a pergunta mais perturbadora é sobre uma síndrome misteriosa que afeta cerca de 65 milhões de pessoas em todo o mundo.
A COVID longa apresenta uma variação notável entre os indivíduos. Pode envolver diferentes órgãos e sistemas de órgãos e diferentes graus de gravidade. Uma coisa está a ficar cada vez mais clara: é provável que a condição de saúde tenha consequências fisiológicas, sociais e económicas duradouras, efeitos em cascata do desastre inicial.
Só nos Estados Unidos da América prevê-se que mais de 1 milhão de pessoas possam deixar de trabalhar devido aos sintomas da COVID longa. A consequência é uma devastação financeira individual e um prejuízo para a economia como um todo. Um cálculo não leva em consideração o custo humano da doença.
Embora a infeção por SARS-CoV-2 seja a conhecida como a vela de ignição da infeção para a COVID longa, desconhece-se como a síndrome surge aos níveis celular e molecular. Esse conhecimento é considerada pelos cientistas como a chave para resolver o quebra-cabeça da COVID longa. Um conhecimento que também pode ajudar os cientistas a entender as síndromes que se assemelham à COVID longa e que podem desenvolver-se após outras infeções agudas, como a doença de Lyme ou o herpes zoster.
Sem uma compreensão clara do mecanismo de condução – o combustível que causa e sustenta o incêndio – o longo tratamento com COVID permanecerá limitado a aliviar os sintomas, em vez de resolver o problema subjacente.
Nos últimos três anos, os investigadores obtiveram algumas informações importantes sobre a COVID longa. Foi definida a síndrome clínica e os sistemas de órgãos envolvidos; foi caracterizada a frequência com que ocorre e o nível de difusão; e foram identificados alguns dos principais fatores de risco.
Mas, por enquanto, os investigadores ainda estão a circundar na periferia de uma área incógnita que é a causa da COVID longa. No entanto com o acumular de evidências, surgem várias hipóteses que estão aproximar os cientistas da resposta.
Uma variedade de sintomas
A gama de sintomas é desconcertante: fadiga, mal-estar, palpitações cardíacas, coágulos sanguíneos, perda de cabelo, tosse persistente, perda da função pulmonar, dores musculares e nas articulações, confusão mental, dor de cabeça, depressão, ansiedade, distúrbios do sono, perda do olfato, e problemas gastrointestinais.
As manifestações clínicas apontam para múltiplos mecanismos – tanto que os investigadores estão a começar a ver a COVID longa, não como uma única doença, mas como vários subtipos de doenças, mesmo que instigadas pelo mesmo vírus.
Os sintomas por si só são indicadores não confiáveis de mecanismos subjacentes. Isso ressalta a importância de se aprofundar nas raízes moleculares da disfunção. A definição desses subtipos de doenças vai além da mera classificação.
“As perturbações fisiológicas são muitas vezes o resultado de muitos caminhos que se cruzam”, referiu Bruce Levy, investigador do Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness. “Essas perturbações podem ser perfeitamente definidas clinicamente, mas subjacentes à apresentação podem estar mecanismos muito diferentes”, acrescentou Bruce Levy.
Verificam-se coágulos sanguíneos recorrentes, fadiga, diminuição da tolerância ao exercício e comprometimento da função pulmonar podem surgir de uma inflamação contínua de baixo grau. No entanto, a inflamação crónica pode ser alimentada por vários caminhos distintos, como: baixos níveis de vírus circulantes; reativação de infeções latentes; disfunção imunológica e muito mais. Cada via exigirá um tratamento diferente.
“Acho que vamos descobrir que existem esses subfenótipos com mecanismos de condução distintos, e eles são tão essenciais para entender porque afetarão o tratamento de maneiras realmente importantes”, referiu o investigador. “Digamos que um desses fenótipos esteja relacionado à persistência viral e outro à autoimunidade”.
Para os investigadores vão convergindo as seguintes hipóteses, sobre mecanismos da COVID longa:
■ A persistência viral, marcada pelo derramamento contínuo de SARS-CoV-2, provavelmente faz com que o vírus provoque continuamente o sistema imunológico, o que, por sua vez, leva à inflamação crónica. Um estudo encontrou ARN viral persistente nas fezes de um subconjunto de indivíduos meses após a eliminação da infeção original. Esses indivíduos também relataram sintomas gastrointestinais persistentes meses após o diagnóstico da COVID-19. Outro estudo descobriu que a proteína spike circula continuamente no plasma de pessoas com COVID longa.
■ Reativação de infeções crónicas dormentes. A reativação do vírus Epstein-Barr, que causa a mononucleose, é a principal suspeita em alguns pacientes com COVID longa. A investigação mostra que os níveis de anticorpos do vírus Epstein-Barr estão correlacionados com sintomas persistentes e longos da COVID. Uma investigação de Jennifer Snyder-Cappione mostra que a resposta das células T de memória específicas ao vírus Epstein-Barr aumenta drasticamente ao longo do tempo nos meses seguintes ao diagnóstico da COVID-19 em muitos pacientes com COVID de longa duração, mas não em indivíduos totalmente recuperados. Outros vírus adormecidos despertados pela infeção por SARS-CoV-2 também podem levar ao desenvolvimento de doenças em alguns indivíduos.
■ Desregulação do intestino. Estudos descobriram que, após a infeção por SARS-CoV-2, alguns indivíduos desenvolvem uma condição em que canais moleculares no intestino ficam mais soltos e evacuam, permitindo que os micróbios intestinais se infiltrem na corrente sanguínea e levem à ativação imunológica e inflamação crónica. Uma condição que é marcada por altos níveis da proteína zonulina, que regula a permeabilidade das junções de oclusão.
■ Formação de microcoágulos e disfunção plaquetária. A formação e a presença prolongada de pequenos coágulos nas células que revestem os vasos sanguíneos e os órgãos podem alimentar sintomas prolongados da COVID em um subconjunto de casos. Esses microcoágulos podem, por sua vez, desencadear respostas inflamatórias, dizem os investigadores, levando direta e indiretamente à fadiga e exaustão persistentes, dois dos sintomas mais comumente relatados na COVID longa.
■ Autoimunidade clássica. Em algumas pessoas, a infeção pelo SARS-CoV-2 pode desencadear condições autoimunes que podem levar a sintomas associados à COVID longa. Uma análise mostrou que indivíduos com COVID longa têm taxas aumentadas de doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus, após infeção pelo SARS-CoV-2. O fato de uma infeção aguda poder desencadear condições autoimunes em indivíduos suscetíveis, não é um conceito novo, mas a pandemia oferece novos insights sobre esse fenómeno. Para complicar o quadro, nem todas as pessoas com auto-anticorpos apresentam condições autoimunes clinicamente diagnosticáveis. Os investigadores também observaram que é possível em algumas pessoas que a COVID longa possa desmascarar doenças autoimunes preexistentes que permaneceram subclínicas antes da infeção.
■ Disrupção do microbioma intestinal. Estudos sugerem que a depleção de certas bactérias intestinais anti-inflamatórias durante e imediatamente após a infeção pelo SARS-CoV-2 pode resultar em inflamação prolongada e contribuir para o desenvolvimento de sintomas de longo prazo da COVID longa.
■ Danos diretos pelo vírus. O próprio SARS-CoV-2, e não a defesa do hospedeiro contra ele, inflige danos diretamente, alterando células e tecidos para causar sintomas contínuos. Um estudo descobriu que as células olfativas que revestem as passagens nasais podem ser o alvo principal desse ataque viral, causando anosmia duradoura ou perda do olfato. O vírus também pode causar danos às células do músculo cardíaco, uma condição conhecida como miocardite, e levar à inflamação do tecido que envolve o coração, uma condição chamada pericardite. O SARS-CoV-2 também pode prejudicar os rins e destruir as células pulmonares. Embora os efeitos do ataque viral possam dissipar-se com o tempo, um subconjunto de pacientes pode nunca alcançar a recuperação total.
■ Disfunção imunológica persistente. Vários estudos encontraram evidências de disfunção imunológica, marcada por alterações nas células e proteínas imunes, durante meses após a infeção pelo SARS-CoV-2 em pessoas que relatam sintomas prolongados da COVID. Os investigadores, no entanto, observam que é possível que essas alterações imunológicas sejam meros espetadores dos mecanismos subjacentes reais que alimentam a COVID longa. Nesse caso, o tratamento de tais indicadores pode não levar necessariamente a benefícios clínicos e pode até causar danos. Assim, Bruce Levy e Snyder-Cappione dizem que seria crítico vincular as alterações celulares e moleculares diretamente aos sintomas longos reais da COVID.
■ Compreender os mecanismos básicos. O que está a aconter nos níveis de células e moléculas – pode esclarecer o que os pacientes estão a experimentar e, mais importante, por que estão a experimentar sintomas específicos. Compreender o porquê pode informar o como. Como projetar ferramentas de diagnóstico e tratamentos confiáveis que aliviem e até previnam a doença. Compreender os mecanismos subjacentes também pode ajudar os investigadores a definir os biomarcadores mais confiáveis – sinais ou pegadas biológicas – para ajudar a rastrear como a doença está a progredir e a responder ao tratamento. Por exemplo, em pessoas cujos sintomas são causados por microcoágulos, certos exames de sangue podem ajudar a determinar quem está respondendo ao tratamento com medicamentos anticoagulantes.
Definir a biologia básica da COVID longa também pode ajudar os cientistas a entender melhor outras condições semelhantes que afetam milhões de indivíduos em todo o mundo.
O SARS-CoV-2, o instigador viral da COVID longa, é um novo patógeno, mas a COVID longa compartilha características com outras condições que se desenvolvem após uma infeção aguda. Isso inclui síndromes pós-infeciosas após infeções com os vírus que causam Ebola, dengue, poliomielite, chikungunya, influenza e certos vírus do herpes, bem como patógenos não virais, como Borrelia, um dos organismos que causa a doença de Lyme. Uma semelhança que chamou a atenção de muitos investigadores que estudam a COVID longa.
“Fiquei surpreso com o conjunto surpreendentemente comum de sintomas distintos presentes em algumas das formas mais graves da COVID longa e outras síndromes de doenças pós-infeciosas”, disse o imunologista Snyder-Cappione, do Departamento de Virologia, Imunologia e Microbiologia da Universidade de Boston.
Snyder-Cappione ficou particularmente intrigado com a longa sobreposição da COVID com os sintomas relatados numa condição chamada encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crónica, que é marcada por fadiga profunda, exaustão, problemas neurológicos, distúrbios do sono, dor de cabeça, dor nas articulações, falta de ar e palpitações. Tal como a COVID longa, a encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crónica tende a desenvolver-se após certas infeções virais e bacterianas.
Estudar essas síndromes em paralelo pode trazer insights sobre mecanismos compartilhados ou semelhantes subjacentes a esses distúrbios. Embora muitos cientistas tenham dedicado esforços para entender as síndromes pós-infeciosas ao longo dos anos, esses esforços foram esporádicos, disse Bruce Levy.
