Para entender como os cancros se instalam, crescem e espalham-se, os cientistas têm explorado, ao longo do último meio século, as aberrações genéticas e as peculiaridades microambientais dos tumores e das células que os constituem. Um trabalho que tem levado a conhecimento que impulsiona uma revolução na terapia do cancro.
Também, as novas tecnologias têm vindo a possibilitar, nos últimos anos, um exame mais detalhado de como os tumores interagem bioquimicamente com o resto do corpo para sustentar o próprio crescimento e sobrevivência.
Agora, um estudo liderado por Yibin Kang e Yong Tang, da Universidade Ludwig de Princeton, adiciona uma nova dimensão ao retrato emergente do tumor no seu contexto. Os resultados do estudo, já foram publicados na revista “Cell Metabolism”, revelam como os tumores se espalham pelo corpo e alteram processos fisiológicos controlados por um órgão distante para se protegerem indiretamente do ataque imunológico.
“O estudo contribui para o crescente conjunto de evidências que mostram como o cancro pode agir como uma doença sistémica, estabelecendo canais de comunicação entre os tumores e órgãos distantes não cancerosos”, disse Yibin Kang.
“Descobrimos que pequenas partículas liberadas pelos tumores reprogramam o metabolismo de gordura no fígado, prejudicando ainda mais a função das células T CD8+, as principais forças antitumorais do sistema imunológico”, esclareceu o investigador.
Os investigadores também demonstram que, no fígado e nas células T CD8+, a metaderina – uma proteína codificada pelo gene MTDH que, entre outras coisas, ajuda a regular o metabolismo da gordura – medeia a interação metabólica-imune.
“Os resultados revelam como um gene normalmente útil para funções fisiológicas pode tornar-se uma vulnerabilidade no cancro”, disse Yong Tang.
O investigador acrescentou: “Também demonstramos em modelos pré-clínicos que o bloqueio do MTDH tanto em células hepáticas como em células T CD8⁺ – e, notavelmente, não apenas em uma delas – aumenta a imunidade antitumoral, reduz o crescimento e a metástase de tumores e melhora a eficácia da imunoterapia. Isso sugere que o direcionamento terapêutico do MTDH pode oferecer uma nova estratégia para o tratamento do cancro.”
A metaderina não é novidade no mundo do cancro. O grupo de Yibin Kang descobriu uns anos atrás a expressão pelo MTDH em células de cancro da mama, onde impulsiona a metástase, sustenta as células malignas sob vários stress, como a quimioterapia, e ajuda a frustrar a imunidade antitumoral.
A equipa de Yibin Kang também demonstrou em modelos de ratos que a inibição do gene MTDH em células tumorais suprime o crescimento e a metástase de cancro da mama, próstata, pulmão e colorretal. O estudo atual mostra que o gene MTDH expresso por células hepáticas não cancerosas e células T CD8+ também sustenta o crescimento tumoral e a metástase, mas por um mecanismo muito diferente — através de efeitos na fisiologia sistêmica.
As experiencias iniciais revelaram aos investigadores que a supressão tumoral observada em ratos sem o gene MTDH decorria, em parte, de alterações na resposta imune. No entanto, determinar exatamente quais eram essas alterações provou ser difícil. Após dois anos de estudo, os investigadores indicaram que descobriram, por meio de uma série crucial de experiencias de transplante de medula óssea, que o efeito dependia da disfunção do gene MTDH tanto em células T CD8+ quanto em células hepáticas.
Os investigadores colaboraram com o laboratório de Joshua Rabinowitz, diretor do Instituto Ludwig de Princeton e líder na análise dinâmica em larga escala do metabolismo sistémico, e descobriram que o MTDH expresso pelas células hospedeiras, e não pelas células cancerígenas, controla o metabolismo lipídico sistémico em ratos com tumores.
Os estudos revelaram que vesículas/partículas extracelulares (EVPs), minúsculos pacotes delimitados por membrana libertados na corrente sanguínea por tumores, transportam mensageiros moleculares para certas células imunes residentes no fígado, induzindo a produção de fatores que interrompem a função normal de processamento de gordura pelo fígado. Essa interrupção depende de uma cascata de sinalização nas células hepáticas que é dependente do gene MTDH, e o efeito final é o acumular de gordura no fígado e níveis mais elevados de lipídios no sangue. Isto cria um ambiente sistémico rico em lipídios que prejudica a aptidão e as capacidades funcionais das células T CD8+, o que favorece o crescimento tumoral.
A perda do gene MTDH nas células hepáticas restaura a quebra de gorduras no fígado e mantém um ambiente sistémico com baixo teor de lipídios em ratos com tumores, e curiosamente, parece não ter efeitos prejudiciais.
“Com a perda coordenada de MTDH em células T e células hepáticas, as células T CD8⁺ infiltrantes do tumor tornaram-se metabolicamente mais aptas, menos propensas à morte celular programada e mais eficientes na eliminação de células cancerígenas”, disse Yong Tang. “E observamos imunidade antitumoral melhorada e supressão do crescimento tumoral e de metástase com a perda de MTDH em múltiplos modelos de cancro.”
Os investigadores também verificaram que a interrupção do MTDH no fígado e nas células T nos ratos aumentou os efeitos da imunoterapia de bloqueio do ponto de controlo anti-PD-1, que estimula a resposta das células T CD8+ ao cancro.
“O MTDH parece ser um daqueles raros genes que evoluíram para ajudar os organismos a se adaptarem à disponibilidade variável de alimentos, promovendo o armazenamento eficiente de energia”, disse Yibin Kang.
“Estudos anteriores mostraram que ratos sem MTDH são resistentes à obesidade induzida pela dieta e à doença hepática gordurosa, mas, fora isso, desenvolvem-se e vivem normalmente. O cancro apropriou-se desse antigo programa metabólico para sustentar o próprio crescimento e suprimir a imunidade antitumoral. É por isso que o MTDH pode ser um alvo terapêutico atraente: os tumores dependem de uma via metabólica da qual os tecidos saudáveis podem prescindir em grande parte”, concluiu o investigador.
