Cancro da próstata: ‘Paisagem imune’ determina crescimento do tumor

Análise dos genótipos e os imunótipos dos indivíduos com cancro da próstata pode produzir tratamentos personalizados de combate ao tumor. Estudos apontam para imunoterapias personalizadas para os pacientes.

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Células de próstata humana de um organoide (uma construção artificial que se assemelha a um órgão). Essas células vieram de um xenoenxerto onde servem como controlo para o estudo de células tumorais primárias de cancro da próstata, que também são injetadas em ratos e depois extraídas para caracterização
Células de próstata humana de um organoide (uma construção artificial que se assemelha a um órgão). Essas células vieram de um xenoenxerto onde servem como controlo para o estudo de células tumorais primárias de cancro da próstata, que também são injetadas em ratos e depois extraídas para caracterização. Imagem: © National Cancer Institute, National Institutes of Health

A imunoterapia, enquanto aproveitamento dos próprios sistemas imunológicos dos pacientes para erradicar o cancro, está atualmente a revolucionar o tratamento do cancro. No entanto, os ensaios clínicos apenas mostram melhorias acentuadas em pequenos subconjuntos de pacientes, sugerindo que as variações entre os tumores que ainda não foram identificadas levam distintos processos de progressão da doença e de resposta à terapia.

Agora, investigadores do Cancer Center at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) demonstraram que as variações genéticas que conduzem ao cancro da próstata determinam a composição das células imunes que se encontram para se infiltrarem em tumores prostáticos primários.

Essas células imunes, por sua vez, determinam a progressão do tumor e a resposta ao tratamento. Os dados, publicados na revista científica ‘Nature Medicine’, sugerem que o perfil dos tumores dos pacientes com base nessa nova informação pode levar a ensaios clínicos mais bem-sucedidos e a terapias personalizadas para os pacientes.

Pier Paolo Pandolfi, Diretor do Instituto de Investigação do Cancro e Centro do Cancro no BIDMC, e principal autor do estudo, referiu: “Observamos que eventos genéticos específicos resultaram em diferenças impressionantes na composição das células imunes presentes e ao redor do tumor, uma informação com importantes implicações terapêuticas”, e acrescentou que os dados agora recolhidos “podem ser especialmente relevantes para adaptar as terapias imunológicas e para identificar a população de pacientes responsivos”.

O cancro da próstata é a terceira causa principal de morte nos EUA relacionada com o cancro nos homens, e está ligada a várias mutações genéticas que conduzem à doença. Por exemplo, a perda do gene supressor tumoral PTEN acontece com frequência no cancro da próstata e é bem conhecido por promover a doença em combinações com uma infinidade de outras mutações. Os investigadores sabem que o microambiente do tumor: vasos sanguíneos; células imunes; moléculas de sinalização e outros fatores que cercam o tumor desempenham um papel importante na progressão do tumor e na resposta à terapia.

A equipa de Pier Paolo Pandolfi, incluindo o autor principal do estudo, Marco Bezzi, investigador em modelos de ratos manipulados em laboratório para representar quatro conhecidas distintas variações genéticas do cancro da próstata dos humanos. Modelos sem o PTEN e modelos sem PTEN em combinação com outras alterações genéticas conhecidas relacionadas com a doença.

Quando a equipa analisou os tumores dos ratos, verificaram a existência de diferenças profundas nos tipos e número relativo das células imunes que se tinham acumulado dentro e ao redor do tumor, designada ‘paisagem imune’ dos tumores.

Por exemplo, ‘paisagens imunes’ de tumores específicas do modelo genético a que falta PTEN e o gene supressor de tumores Trp53 demonstraram aumento da acumulação de células mieloides, as células imunes que medeiam a imunossupressão. Em contraste, os tumores do modelo genético a que falta PTEN e um gene supressor de tumor, o PML, não apresentaram infiltração imune intratumoral, isto é, os investigadores não observaram nenhuma célula imune nesses tumores, designando por ‘frio’ ou ‘desertos-imune’. Todos os quatro modelos de ratos analisados ​​apresentaram ‘paisagens imunes’ muito distintivas e essas diferenças foram mantidas e aumentaram ao longo do tempo.

A equipa de investigação também demonstrou que essas diferenças na composição das células imunes eram diretamente ditadas pelos próprios tumores por causa de suas variações genéticas. Observaram que diferentes tumores segregam químicos distintos, que por sua vez recrutam, ou não, no caso dos tumores imune-deserto, diferentes tipos de células imunes no tumor. Os investigadores demonstraram ainda que essas diferenças são verdadeiras no cancro da próstata em humanos. Criticamente, as células imunes recrutadas para os tumores foram consideradas essenciais para apoiar o crescimento e a progressão desses tumores.

Marco Bezzi referiu: “Observamos que quando as células imunes infiltrantes estão presentes elas foram necessárias para o crescimento do tumor e encontrar terapias para bloquear seu recrutamento seria eficaz”, e acrescentou: “Por outro lado, o genótipo do cancro caracterizado pelo chamado fenómeno do ‘deserto imune’ não respondeu às terapias. Nesta base, podemos prever a resposta do tumor a imunoterapias e modalidades de tratamento sob medida para efetivamente impactar tumores que são de outra forma extremamente agressivos.”

Assim, porque as células imunes interagem e também afetam a resposta do tumor à terapia, estas descobertas podem ser especialmente relevantes para o desenvolvimento de combinações mais precisas e efetivas de imunoterapias e terapias direcionadas com base na composição genética do cancro.

Para Pier Paolo Pandolfi “as profundas diferenças nas paisagens imunológicas entre os vários genótipos do cancro destacam a necessidade de investigação e de integrar genótipos e imunofenótipos no contexto de tratamentos exploratórios do cancro em ambientes clínicos e pré-clínicos.”

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