O cancro do pulmão é o segundo cancro mais comum em homens e mulheres. Estima-se que ocorram aproximadamente 228.000 novos casos de cancro do pulmão em 2019, e quase 30% desses pacientes devem possuir mutações na via KRAS. Um tipo de mutação que torna o cancro mais agressivo e difícil de tratar.
Investigadores do Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida, EUA, descobriram uma nova abordagem de tratamento que pode ajudar o grupo de pacientes com mutação KRAS. Os resultados do estudo já foram publicado na revista científica “Cancer Research”.
O KRAS é um gene que regula a sinalização celular para “on” e “off”, uma sinalização que permite o crescimento e divisão celular normais. Mutações que ocorrem no gene KRAS fazem com que a proteína ignore todos os sinais “off” que recebe, o que resulta num crescimento celular descontrolado.
Os investigadores têm investigado áreas na via KRAS como possíveis alvos terapêuticos, por exemplo, no melanoma, as terapias que visam a mutação BRAF, uma proteína na via KRAS, levaram a uma resposta positiva do paciente.
No Moffitt Cancer Center os investigadores acreditam que a MEK (mitogen-activated protein kinase) kinase, também encontrada na via KRAS, pode ser um possível alvo para o tratamento do cancro de pulmão. Através de uma série de triagens de fármacos, trabalhos em linha celular e experiências com modelos animais, os investigadores descobriram que as células de cancro do pulmão tratadas com trametinib, um inibidor MEK, em combinação com as citocinas TNFα e IFNγ resultaram em substancialmente mais morte celular do que o tratamento só com um inibidor de MEK.
O TNFα foi identificado na década de 1970 como Fator de Necrose Tumoral, mas o entusiasmo inicial para o usar no tratamento do cancro foi rapidamente atenuado pela resposta inflamatória induzida após a administração de TNFα e pelo facto de que a maioria das células tumorais resistem à morte por TNFα.
Neste estudo, a equipa de investigadores descobriu que os inibidores de MEK aumentam o número de recetores na superfície da célula para o TNFα se ligar, o que leva à libertação de um sinal de morte celular mais potente e sustentado. O IFNy, uma citocina conhecida por ser crucial para a imunidade antitumoral, aumenta ainda mais a atividade antitumoral dos inibidores da MEK e do TNFα. É importante ressaltar que os inibidores de MEK também aumentam consideravelmente a expressão dos genes alvo TNFα e IFNγ, o que pode levar ao aumento da imunidade antitumoral.
“Os inibidores da MEK por si só não fornecem uma resposta global forte para esse grupo de pacientes”, referiu Amer A. Beg, membro sénior do Departamento de Imunologia e Centro de Excelência em Cancro do pulmão do Moffitt Cancer Center e autor principal do estudo.
A equipa de Amer A. Beg investigou se os inibidores de MEK em combinação com terapias conhecidas por aumentar a expressão de TNFα e IFNγ forneceriam uma melhor resposta, e verificaram que a adição de um inibidor imunológico PD-1 com inibidores de MEK resultou numa mais forte regressão tumoral em ratos.
Agora os investigadores estão a planear estudos adicionais para combinar os inibidores de MEK com outras terapias imunológicas que forneçam uma forte expressão dessas citocinas no microambiente tumoral, tais como a terapia CART e as abordagens adotivas de terapia com células T.
“Estes estudos vão ajudar a determinar se a modulação do microambiente imune juntamente com a sinalização tumoral é uma estratégia de tratamento viável para pacientes com cancro do pulmão com mutações KRAS e potencialmente outras mutações que dependem da sinalização MEK”, referiu Mengyu Xie, estudioso da biologia do cancro no Moffitt Cancer Center e um primeiro autor do estudo.
