Uma investigação sobre de como as forças mecânicas do fluxo sanguíneo e da pressão afetam as células que revestem as artérias e como as respostas celulares a essas forças contribuem para as doenças cardiovasculares, desenvolvida na Universidade de Yale permitiu identificar uma via terapêutica promissora para a aterosclerose, uma condição causada por inflamação e o acumular de placas nas artérias.
É conhecido que a aterosclerose afeta predominantemente as regiões das artérias que se curvam ou se ramificam, criando distúrbios na dinâmica do fluxo sanguíneo que ativam as vias inflamatórias das células e, eventualmente, levam à formação de placas.
O estudo liderado pelo investigador Divyesh Joshi, já publicado em Proceedings of the National Academy of Sciences, descobriu que um complexo proteico chamado “Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2)” está associado ao fluxo sanguíneo irregular e que inibe mecanismos anti-inflamatórios nas artérias que atenuam a aterosclerose.
Os investigadores, usando modelos animais da doença, ao bloquearem o PRC2, verificaram haver uma redução na placa prejudicial. Assim, Martin Schwartz, investigador principal do estudo referiu: “Ao inibir o PRC2, reforçamos as vias de proteção que reduzem a inflamação e podem proteger as pessoas da rutura da placa na aterosclerose”.
As causas da aterosclerose
As placas ateroscleróticas estão presentes em quase todos os adultos em países desenvolvidos. Geralmente são assintomáticas porque uma capa fibrosa protetora forma-se sobre as mesmas. Mas se essa capa enfraquecer e se romper, pode desencadear a formação de um coágulo sanguíneo que pode levar a um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Placas vulneráveis à rutura tendem a ter uma capa mais fina ou apresentar inflamação acentuada.
Os cientistas consideram existirem três tipos de fatores que impulsionam a aterosclerose. O primeiro são os fatores de risco metabólicos, incluindo níveis elevados de colesterol e açúcar no sangue. A inflamação é outro fator importante – indivíduos com doenças autoimunes ou outras doenças inflamatórias apresentam maior risco de desenvolver a doença.
Um terceiro fator importante, porém negligenciado, referiu Martin Schwartz, é a biomecânica do fluxo sanguíneo nas artérias. Em locais onde as artérias são tubos retos, o fluxo sanguíneo ativa genes protetores e anti-inflamatórios. Onde as artérias se curvam acentuadamente, perturbando o fluxo sanguíneo, há menos desses fatores protetores e maior inflamação.
Complexo proteico suprime genes protetores
As células que revestem as artérias, as chamadas células endoteliais vasculares, possuem recetores que detetam o fluxo sanguíneo. Estudos anteriores no laboratório de Martin Schwartz mostraram que o bloqueio desses recetores podem inibir processos inflamatórios e potencializar processos protetores. No novo estudo, os investigadores estudaram os mecanismos subjacentes da inflamação associada ao fluxo sanguíneo comprometido.
Em primeiro lugar os investigadores utilizaram conjuntos de dados previamente publicados para investigar genes que interagem com genes anti-inflamatórios em células endoteliais e, de seguida, identificaram os genes que promovem a doença. O estudo revelou que genes associados ao PRC2, um complexo proteico que inibe a expressão génica, estavam fortemente associados à supressão de certos genes anti-inflamatórios.
Como referiu Divyesh Joshi “o PCR2 tem um efeito pró-inflamatório nas células endoteliais vasculares”. Mas, os investigadores também estudaram a expressão génica em células endoteliais humanas expostas a fluxo sanguíneo normal e perturbado, e confirmaram que os genes associados ao PRC2 são regulados positivamente durante o fluxo sanguíneo perturbado, onde a inflamação tende a ser maior.
No entanto, quando os investigadores trataram células endoteliais com tazemetostato, um medicamento que inibe o PRC2 e que já havia sido usado para tratar o cancro, verificaram que os sinais inflamatórios foram reduzidos. Assim, poder-se-á concluir que os resultados sugerem que o direcionamento do PRC2 pode ser um tratamento para a aterosclerose.
Nova abordagem para tratamento da aterosclerose
Para explorar a inibição do PRC2 como uma via terapêutica, os investigadores desenvolveram modelos animais da doença e testaram os efeitos do tazemetostato, e descobriram que o medicamento retardou o crescimento da placa e reduziu a quantidade de placa vulnerável. Assim, Martin Schwartz afirmou: “O processo transforma uma placa instável em uma forma mais estável, que deixa de correr o risco de rutura”.
Entretanto, os investigadores lembram que após a realização do estudo, os fabricantes do tazemetostato retiraram o medicamento do mercado devido a novas evidências de apresentar o risco de aumentar o desenvolver cancros secundários. Mas, os investigadores referem que existem outros medicamentos inibidores do complexo PRC2 que podem ser igualmente úteis no tratamento da aterosclerose. Como referiu Martin Schwartz, “este é um caminho potencial para o tratamento de pacientes”.
