Após um ataque cardíaco, os cardiologistas podem ter que desobstruir os vasos sanguíneos bloqueados e restaurar o fluxo sanguíneo, mas as células musculares que morreram não voltarão a ser substituídas, dado que “o coração é um dos órgãos com menor capacidade de regeneração”, disse Ke Cheng, da Universidade de Columbia, EUA.
Num estudo já publicado na revista Science, Ke Cheng e outros investigadores descrevem uma terapia projetada para melhorar a capacidade do próprio coração de se proteger e se reparar após uma lesão. A inovação do investigador aponta para a possibilidade de uma terapia com RNA poder levar a que o corpo produza os próprios medicamentos direcionados a órgãos específicos.
“Não é preciso abrir o tórax nem inserir um fio até o coração para administrar esse medicamento”, disse Ke Cheng, e acrescentou: “Em princípio, tudo o que o médico precisa fazer é injetar as partículas no braço” e como referiu Torsten Vahl, coautor do estudo, e investigador da Universidade Columbia, uma injeção que pode ajudar o coração a curar-se.
“Como médico que realiza implantes de stents em artérias de pacientes que nos procuram após ataques cardíacos, tenho plena consciência de que existe uma grande necessidade não atendida para os pacientes”, disse Torsten Vahl, e acrescentou: “Muitas vezes, eles ficam com danos cardíacos graves que, posteriormente, resultam em insuficiência cardíaca.”
Em experiências em laboratório, uma única injeção reduziu significativamente a formação de cicatrizes e melhorou a função cardíaca em animais de pequeno e grande porte. Para os investigadores as terapias baseadas na tecnologia de RNA têm o potencial de serem menos dispendiosas e mais acessíveis do que as intervenções existentes, como o transplante de órgãos ou as terapias com células-tronco.
O coração nos recém-nascidos
Durante os primeiros dias de vida, muitos mamíferos possuem uma capacidade transitória de regenerar as células do músculo cardíaco. Um hormônio chamado peptídeo natriurético atrial desempenha um papel fundamental, estimulando o crescimento de novos vasos sanguíneos, reduzindo a inflamação e diminuindo a formação de cicatrizes. Com o envelhecimento, a quantidade de peptídeo natriurético atrial no organismo diminui consideravelmente, e a capacidade regenerativa observada em corações de recém-nascidos praticamente desaparece na idade adulta.
A equipa de investigadores observou esse efeito em experiencias que compararam ratos recém-nascidos e adultos após um ataque cardíaco. Nos corações dos recém-nascidos, o gene que produz o precursor do peptídeo natriurético atrial apresentou um aumento de mais de 25 vezes em relação ao nível normal. Nos corações dos adultos, o aumento foi de apenas cerca de 10 vezes, o que pode ser insuficiente para promover uma regeneração significativa. Quando os investigadores bloquearam o gene, chamado Nppa, em ratos recém-nascidos, os corações perderam grande parte da capacidade de cicatrização.
“A ideia principal é que aprendemos com a natureza”, disse Ke Cheng, e acrescentou: “O coração neonatal produz espontaneamente mais dessa molécula após um ataque cardíaco. Provavelmente é por isso que os corações jovens conseguem regenerar-se. O coração adulto não consegue produzir uma quantidade suficiente, então encontramos uma maneira de suplementar isso no coração.”
Os cientistas há muitas décadas que compreendem o potencial do peptídeo natriurético atrial, mas é difícil utilizá-lo como um medicamento convencional, porque após apenas alguns minutos no organismo começa a decompor-se.
O músculo como fábrica de medicamentos de RNA
Administrar um medicamento ao coração de forma sustentada e minimamente invasiva é um desafio significativo. Medicamentos destinados a órgãos como fígado, pulmões ou baço geralmente conseguem se acumular naturalmente devido às características únicas dos seus sistemas vasculares e mecanismos de absorção celular. Mas, o coração não possui esses mecanismos naturais de acumulação, o que dificulta a administração eficiente de medicamentos cardíacos.
“Devido a esses desafios, os investigadores têm trabalhado na administração de medicamentos cardíacos através de infusões diretamente nos vasos sanguíneos do coração, injeções no músculo cardíaco e injeções no pericárdio, que é a membrana que envolve o coração”, disse Torsten, e acrescentou: “Todos esses métodos são invasivos e precisam ser realizados em laboratório de cateterismo cardíaco.”
Os investigadores abandonaram a tentativa de administrar o medicamento diretamente no coração, e em vez disso, desenvolveram uma abordagem em duas fases que começa com a criação de um “pró-fármaco” no músculo esquelético antes de transformá-lo em peptídeo natriurético atrial dentro do próprio coração.
Os investigadores desenvolveram nanopartículas de RNA-lipídios que codificam a Nppa, fazendo com que as células musculares da coxa ou do braço produzam uma molécula chamada pró- peptídeo natriurético atrial. Essa molécula, que não é reativa no organismo, circula por toda a corrente sanguínea. Uma enzima específica, chamada Corina, a transforma em peptídeo natriurético atrial. A Corina é cerca de 60 vezes mais abundante no coração do que em outros órgãos. Em outras palavras, o medicamento circula até chegar ao único órgão capaz de ativá-lo.
“O direcionamento baseia-se na clivagem específica de uma enzima que é naturalmente expressa no coração”, disse Ke Cheng. “A ideia é que não se precise tocar no coração nem abrir o tórax. Tudo o que é precisa fazer é injetar no braço.”
Para manter a produção por tempo suficiente a equipa usou um RNA autoamplificável (saRNA) especialmente projetado que se replica dentro das células. Os efeitos de uma única injeção duraram pelo menos quatro semanas. Assim, o paciente apenas precisa de se deslocar ao Hospital uma vez por mês.
O investigador Ke Cheng indicou que espera fabricar a terapia na Iniciativa de Engenharia Celular e Terapia da Universidade Columbia e realizar um ensaio clínico de fase I para avaliação de segurança no Centro Médico Irving da Universidade Columbia.
