O cancro da próstata é em alguns países, como no caso dos EUA, a segunda principal causa de morte relacionada a cancro, em homens. Cerca de um em cada oito homens recebe o diagnóstico de cancro da próstata durante a vida, e embora muitos sobrevivam, a doença pode evoluir para metástase.
A maioria dos cancros da próstata tem uma aparência que se assemelha à de glândulas e expressa genes glandulares. Trata-se de cancros que também dependem de andrógenos, hormônios masculinos como a testosterona, para o seu crescimento.
Por essa razão, os inibidores do recetor de androgénio são o principal tratamento para o cancro da próstata metastático. Mas, embora esses medicamentos sejam inicialmente eficazes, quase todos os pacientes acabam por desenvolver resistência ao tratamento.
Alguns dos tumores resistentes adaptam-se ativando diferentes vias que, em última análise, alteram a estrutura das células, tornando-as menos glandulares e permitindo que assumam identidades diferentes. Um processo designado por transdiferenciação.
Um novo estudo já publicado no “JCI Insight”, investigadores da Universidade de Michigan identificaram duas vias que podem ser alvos simultâneos para tratar tumores de próstata transdiferenciados.
Para os investigadores as conclusões do estudo também poderão vir a ser aplicadas a outros tipos de cancro transdiferenciado, incluindo os que afetam os pulmões e o pâncreas.
Estudos anteriores tinham mostrado que a perda dos genes TP53 e RB1 está associada à transdiferenciação no cancro da próstata. No entanto, as razões subjacentes não estavam compreendidas. Assim, os investigadores da Universidade de Michigan começaram por analisar diferentes linhagens de células de cancro da próstata para verificar quais vias celulares que eram afetadas pela ausência dos genes TP53 e RB1.
“Observamos que essa transição tem dois lados: a perda de genes glandulares e a ativação de programas celulares que fazem com que a identidade se transforme em células-tronco”, esclareceu Joshi Alumkal, especialista de medicina Interna-Hematologia/Oncologia e membro do Rogel Cancer Center.
Anteriormente, os investigadores tinham demonstrado que uma classe de medicamentos os inibidores do bromodomínio BET pode bloquear as vias que permitem que as células do cancro da próstata ativem programas de identidade alternativos. No entanto, também verificaram que esses medicamentos não conseguiram bloquear permanentemente a progressão da doença.
Agora, no novo estudo, os investigadores verificaram que, embora os inibidores do domínio bromodomínio BET pudessem retardar o crescimento das linhagens de células cancerígenas, não foram capazes de as eliminar.
Assim, a equipa de investigadores concentrou-se na utilização de inibidores da ADN metiltransferase, ou DNMT, que podem reativar os genes, incluindo os genes glandulares que alteram a identidade dos cancros da próstata e que são frequentemente perdidos.
Esses inibidores foram aprovados pela Agência de Medicamentos dos EUA (conhecida pela sigla FDA) para outros distúrbios, como o cancro do sangue.
Os investigadores verificaram que o uso combinado de inibidores do bromodomínio BET e de DNMT suprimiu o crescimento de linhagens de células de cancro da próstata de forma mais eficaz em comparação com o uso do medicamento isoladamente.
“Quando usamos os dois medicamentos, revertemos uma parte significativa das alterações na expressão génica que ocorrem nos tumores, o que é encorajador”, disse Will Storck, especialista de Laboratório de Investigação no Laboratório de Alumkal.
“Também é promissor que tenhamos observado uma redução significativa no crescimento do tumor, mesmo em doses muito inferiores à dose recomendada, e essa combinação de medicamentos foi bem tolerada pelos ratos”, esclareceu o investigador.
Agora, os investigadores indicam que querem entender melhor quais os genes específicos que são responsáveis pelos efeitos antitumorais observados no estudo e se existem biomarcadores específicos que possam identificar quais os pacientes que possam beneficiar da combinação desses medicamentos.
Além disso, os investigadores também indicam estar interessados em entender se conseguem bloquear a transdiferenciação antes que o processo comece. Pois, “impedir o surgimento da transdiferenciação seria fundamental para a sobrevivência do paciente”, disse Joshi Alumkal.
“Distinguir entre pacientes com tumores que nunca passarão por essa transição e pacientes cujos tumores podem passar ajudará a usar esse tratamento de forma eficaz e precoce”, concluiu o investigador.
Agora, os investigadores esperam desenvolver novos ensaios clínicos para verificar se a combinação dos medicamentos funcionará em pacientes com cancro da próstata transdiferenciado. E também indicam ter esperança de que o uso simultâneo de ambos os tipos de inibidores funcione em outros tipos de cancro transdiferenciado.
